“胃肠型感冒”是我国常用的一个约定病名,以感冒和消化道症状为主要表现。虽然现已有较多的文献[1,2,3,4]表明,中医药治疗胃肠型感冒具有一定的优势,但目前尚未建立该病的诊疗标准及完善的评价体系。藿香正气口服液具有解表化湿、理气和中的功效,根据《中华人民共和国药典(2015年版)》[5]记载,可用于治疗因外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的胃肠型感冒。因此,我们开展藿香正气口服液治疗胃肠型感冒暑湿证的有效性及安全性研究,并初步建立中医药治疗胃肠型感冒的评价体系。现报道如下。

1、临床资料

1.1诊断标准

西医诊断标准参照《普通感冒规范诊治的专家共识》[6]并根据专家意见拟定诊断标准。具备1项外感症状(发热或恶寒/恶风)以及1项消化道症状(腹泻或恶心呕吐),可兼有其他消化道或呼吸道症状,排除细菌性感染、食物中毒、传染性肠炎等其他胃肠道疾病,即可诊断。

中医辨证标准参照《普通感冒中医诊疗指南(2015年)》[7],具备下列主症和次症2项或以上,结合舌脉,即可辨证为暑湿证。主症:1)腹泻;2)恶心和/或呕吐;3)恶风或发热;4)暑天发病。次症:1)头痛昏重;2)肢体困重;3)胸膈痞闷;4)脘腹胀痛;5)食少纳呆。舌象:苔白腻或黄腻。脉象:脉濡或滑或濡数。

1.2纳入标准

符合上述诊断及辨证标准;年龄18～65岁;自愿签署知情同意书,并同意按照研究方案的要求参加所有访视的检查治疗;病程在48h内。

1.3排除标准

体温>38.5℃;血白细胞或中性粒细胞异常;肝功能、肾功能异常者(门冬氨酸氨基转移酶>1.5倍正常参考值上限);合并严重心、肝、肾、血液系统、内分泌系统、肿瘤或艾滋病等原发性疾病;妊娠及哺乳期妇女;对本药过敏者,或者研究者认为不宜参加本临床试验者。

1.4一般资料

本研究纳入的240例胃肠型感冒暑湿证患者分别为2017年3月至2019年4月在首都医科大学附属北京中医医院(6例)、眉山市中医医院(18例)、南京市中医院(6例)、江苏省第二中医院(12例)、贵阳中医学院第二附属医院(18例)、成都中医药大学附属医院(12例)、广州医科大学附属第五医院(6例)、广州市中西医结合医院(12例)、邯郸市中医院(18例)、武汉市中医医院(24例)、重庆市涪陵中心医院(6例)、重庆市中医院(6例)、柳州市中医院(6例)、河北工程大学附属医院(24例)、深圳市第二人民医院(12例)、襄阳市第一人民医院(6例)、衢州市人民医院(12例)、首都医科大学附属北京友谊医院(6例)、保定市第二医院(24例)、湖北省中医院(6例)就诊的患者。按照研究中心分层随机方法分配患者到高剂量组、低剂量组和安慰剂组各80例。使用SAS9.3统计软件,按分层区组随机化方法产生随机数字表,由与研究无关人员进行包装编盲,各临床研究单位的药物管理员根据受试者领药先后顺序,按药物编号从小到大的顺序依次发放研究药物。227例进入符合方案集,其中高剂量组75例,低剂量组75例,安慰剂组77例。各组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究方案通过首都医科大学附属北京中医医院伦理委员会批准(批件号:2017BL-059-02)。

2、方法

2.1治疗方法

高剂量组:给予藿香正气口服液(每支10ml,由太极集团重庆涪陵制药厂有限公司提供,主要成分:苍术、陈皮、厚朴、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油。国药准字Z50020409,批号:201708001L)口服,每日2次,每次20ml。

低剂量组:给予藿香正气口服液口服(每次10ml)+藿香正气口服液模拟剂(每支10ml,由太极集团重庆涪陵制药厂有限公司生产提供,主要成分:5%藿香正气口服液。批号:2017080002L,每次10ml)口服,每日2次。

安慰剂组:给予藿香正气口服液模拟剂口服,每日2次,每次20ml。

各组患者疗程均为5天,访视点分别为基线(第0天),治疗3天后电话随访,治疗后5+1天终点随访。其中,治疗满3天疾病痊愈者可随时停药。

表1各组胃肠型感冒暑湿证患者基线水平比较

2.2观察指标及方法

参照《胃肠型感冒诊断与疗效评价专家共识》[8]制定观察指标及方法。本研究的暑湿证与该专家共识中的外感暑湿、胃肠失和证一致。

2.2.1主要疗效指标

1)第3天痊愈率:痊愈标准[8]:胃肠型感冒主要症状恶心呕吐、恶寒/恶风、发热、排便次数评分达0分,粪便性状评分达1分及以下且保持24h以上,评分标准详见表2、表3。痊愈率=(治疗满3天痊愈的例数÷总例数)×100%。2)疾病痊愈时间:从治疗开始到痊愈所需时间(天)。

2.2.2次要疗效指标

1)胃肠型感冒症状总积分[8]:根据表2、表3对治疗前及治疗3天后的胃肠型感冒症状进行评分。2)中医症状总积分及证候有效率[8]:根据表2、表3对治疗前及治疗5天后的中医症状进行评分。证候有效率:为治疗结束后中医症状积分减少大于50%的患者所占比例。3)中医单项症状消失率:消失率=(治疗前具备此单项症状且治疗后症状消失的例数÷治疗前具备此单项症状的例数)×100%。

表2胃肠型感冒暑湿证症状及中医症状评分标准(1)

2.2.3安全性评价指标

治疗前及治疗第5天分别检测患者血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、心电图。治疗过程中观察并记录患者不良事件。

2.3统计学方法

采用SAS9.3软件进行统计分析,所有统计数据均采用双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。组间两两比较采用Bonferroni法进行校正,α′=α/比较次数=0.05/3=0.0167。

对定量数据,以例数、均数、标准差、最小值、上四分位数(Q1)、中位数、下四分位数(Q3)、最大值做描述性统计分析。组间比较根据其是否服从正态分布判断采用方差分析或秩和检验。对于主要疗效指标若考虑协变量的影响,则采用协方差分析。组内治疗前后的变化采用配对t检验。

对定性数据,以频数表、百分率或构成比做描述性统计分析。二分类及无序多分类资料采用χ2检验或Fisher检验;等级资料采用CHM-χ2或秩和检验。

3、结果

3.1各组患者第3天痊愈率比较

高剂量组、低剂量组与安慰剂组第3天痊愈率分别为72.00%(54/75)、37.33%(28/75)、14.29%(11/77),组间比较差异有统计学意义(P<0.001)。两两比较显示,高剂量组与安慰剂组比较差异有统计学意义(P<0.001),低剂量组与安慰剂组比较差异有统计学意义(P=0.001);高剂量组与低剂量组比较差异有统计学意义(P<0.001)。

第3天痊愈率优效检验结果如表4所示,各组两两比较,率差的95%CI下限均大于0,故高剂量组较低剂量组和安慰剂组的优效成立,低剂量较安慰剂组的优效亦成立。

表3胃肠型感冒暑湿证症状及中医症状评分标准(2)

表4各组胃肠型感冒暑湿证患者第3天痊愈率优效检验结果

3.2各组患者疾病痊愈时间比较

图1示,组间总体分析显示,高剂量组、低剂量组、安慰剂组中位疾病痊愈时间分别为2.0、4.0、5.0天,各组生存曲线比较差异有统计学意义(P<0.001)。

组间两两比较结果显示,低剂量组与安慰剂组组间比较差异有统计学意义(P=0.0008),高剂量组与安慰剂组、高剂量组与低剂量组组间比较差异均有统计学意义(P<0.0001)。

图1各组胃肠型感冒暑湿证患者疾病痊愈时间生存曲线

3.3各组患者治疗前及治疗3天后胃肠型感冒症状总积分比较

表5示,治疗3天后高、低剂量组与安慰剂组的胃肠型感冒症状总积分均较本组治疗前降低(P<0.05)。治疗后高剂量组及低剂量组与安慰剂组比较均明显降低(P<0.0167),且高剂量组明显低于低剂量组(P<0.0167)。

3.4各组患者治疗前及治疗5天后中医症状总积分及证候有效率比较

表5示,治疗5天后高、低剂量组及安慰剂组的中医症状总积分均较本组治疗前降低(P<0.05)。治疗后高剂量组及低剂量组与安慰剂组比较,差异均有统计学意义(P=0.0130)。

治疗5天后高、低剂量组及安慰剂组证候有效率分别为100.00%(75/75)、100.00%(75/75)、90.91%(70/77),组间比较差异有统计学意义(P=0.0011);高剂量组及低剂量组与安慰剂组比较差异有统计学意义(P=0.0136)。

3.5各组患者治疗5天后中医单项症状消失率比较

表6示,治疗5天后,发热消失率在高剂量组、低剂量组、安慰剂组均为100.00%,组间比较差异无统计学意义(P﹥0.05)。恶心呕吐消失率在高剂量组、低剂量组、安慰剂组分别为98.28%(57/58)、98.39%(61/62)、82.46%(47/57),组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。肢体困重消失率在高剂量组、低剂量组、安慰剂组分别为92.65%(63/68)、90.14%(64/71)、78.57%(55/70),组间比较差异均有统计学意义(P=0.0321)。排便次数、恶寒恶风、头痛昏重、胸膈痞闷、腹胀、食欲低下的消失率组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表5各组胃肠型感冒暑湿证患者治疗3天后胃肠型感冒症状总积分及治疗5天后中医症状总积分

3.6安全性评价

治疗期间共18例发生不良事件19例次,其中高剂量组6例发生不良事件6例次,包括尿常规阳性3例次(尿蛋白异常、尿红细胞异常、尿糖各1例次),尿路感染2例次、大便隐血阳性1例次;低剂量组5例发生不良事件5例次,包括肝功能异常2例次、肾功能异常1例次、尿路感染2例次;安慰剂组7例发生不良事件8例次,包括肝功能异常3例次、尿路感染2例次、尿蛋白异常1例次、大便隐血阳性1例次、上呼吸道感染1例次,均考虑可能与研究药物不相关,组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗期间各组均未发生因使用试验用药品引起人体损害的严重不良事件、导致退出试验的不良事件和不良反应。

表6各组胃肠型感冒暑湿证患者治疗前及治疗5天后中医单项症状积分变化情况比较[例(%)]

4、讨论

胃肠型感冒主要由风、寒、暑、湿等外邪侵袭肌表和消化系统所致[8]。外邪袭表,肺卫失调,则出现恶寒、恶风、发热;湿阻气机,经络阻滞不畅,则出现头痛昏重,肢体困重;表邪由表入里或直入脾胃、大肠,脾胃运化失司,升降失常,则出现恶心、呕吐;大肠传导失司,清浊不分则出现腹泻。因此,解表祛湿、理气和中为基本治法。

本试验采用安慰剂对照多中心、随机、双盲的临床试验,研究藿香正气口服液治疗胃肠型感冒暑湿证的有效性和安全性。研究结果显示,高剂量组、低剂量组在提高第3天痊愈率、缩短病程、改善症状积分方面均优于安慰剂组,从多个角度证明了藿香正气口服液治疗胃肠型感冒暑湿证的疗效。藿香正气口服液来自于《太平惠民和剂局方》中的藿香正气散,由太极集团重庆涪陵制药厂有限公司研发生产,是不含酒精的液体制剂。其主药藿香为治霍乱吐泻之要药,其芳香之气可化在里之湿浊,辟秽和中而止呕;半夏、陈皮理气燥湿,和胃降逆以止呕;苍术、茯苓健脾运湿以止泻,共助藿香内化湿浊而止吐泻;白芷、紫苏叶辛香发散,助藿香外解风寒,兼可芳化湿浊;大腹皮、厚朴行气化湿,畅中消滞;甘草调和脾胃,且和药性,全方共奏解表祛湿、理气和中之功效。本研究结果证实了藿香正气口服液对于因外感暑湿所引起的胃肠型感冒具有较好的疗效,尤其对单项症状恶心或/和呕吐、肢体困重等症状的改善显著优于安慰剂组,表明其在改善中焦气机不畅、湿邪阻滞方面作用显著。既往药理学研究[9,10,11,12,13]发现,藿香正气口服液具有促进胃肠动力、镇吐等作用,能够通过增加血浆、胃窦及空肠组织匀浆中胃动素(MTL)、P物质(SP)的水平及胃窦和空肠组织中MTL、SP的阳性产物的含量,以调节胃肠道功能。本次临床研究结果与药理研究及处方功效有很好的一致性。

本研究结果表明,藿香正气口服液在提高3天痊愈率、缩短病程、改善治疗3天后胃肠型感冒症状积分方面,高剂量组、低剂量组与安慰剂组,组间两两比较,差异均有统计学意义,且存在一定的量效关系,但在治疗5天后的疗效指标中,虽然组间组内比较差异有统计学意义,但量效关系不明显,原因主要与该疾病属于自限性疾病有关。藿香正气口服液的优势在于能在发病的早期有效阻断疾病发展,缩短病程,且疗效随剂量增加而提高。故对于胃肠型感冒暑湿证患者,尤其是伴有恶心或/和呕吐、肢体困重等症状的患者,若能及早用药(必要时双倍剂量用药),将会有更大的获益,值得在临床上推广。

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