摘要:目的:基于Meta分析和试验序贯分析(TSA)探究枳术宽中胶囊(ZZKZ)辅助西药治疗胃食管反流病(GERD)的临床疗效和安全性。方法:检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、中国临床试验注册中心、PubMed、Embase和CochraneLibrary中关于ZZKZ辅助治疗GERD的随机对照试验(RCT),根据纳排标准对文献进行筛选和资料提取,使用Cochranev5.1.0偏倚风险评估工具和改良Jadad量表对纳入文献进行质量评价。采用STATA15.0软件对胃镜下治疗缓解率、临床症状缓解率和GerdQ评分结局指标进行Meta分析,应用TSA0.9.5.10Beta软件进行TSA。结果:纳入15项RCT,共计1422例患者。Meta分析结果表明ZZKZ辅助西药治疗GERD对比对照组能显著提高胃镜下治疗缓解率(RR=1.19,95%CI:1.09~1.30,P<0.05)和临床症状缓解率(RR=1.20,95%CI:1.15~1.25,P<0.05),并降低GerdQ评分(WMD=-2.20,95%CI:-2.43~-1.96,P<0.05)且没有增加不良反应发生率。TSA显示纳入研究病例数充足。结论:应用ZZKZ辅助治疗GERD安全有效,但是目前证据力度非常有限,仍需待高质量、多中心的RCT确证。
胃食管反流病(GERD)是一种常见的消化系统疾病,主要是由胃、十二指肠内容物反流入食管引起的炎性病变,以反酸、烧心、胸痛等为主要临床表现[1]。目前GERD的主要治疗手段是质子泵抑制剂(PPI)、促胃肠动力药物、胃酸中和剂等,但有部分患者在接受西药治疗后效果不佳,甚至需要手术治疗[2]。枳术宽中胶囊(ZZKZ)是由中药炒白术、枳实、柴胡、山楂组成的复方制剂,临床研究证实应用ZZKZ辅助常规西药治疗GERD相比单纯西药显示出明显优势[3],但是目前尚缺乏多中心、大样本的随机对照试验(RCT)的证据支持。因此本研究对检索到的ZZKZ辅助治疗GERD的RCT进行Meta分析,旨在评价ZZKZ辅助西药治疗GERD的临床疗效及安全性,同时本研究采用TSA评估Meta分析是否会产生假阳性结果和纳入样本量是否充足,共同为临床决策用药提供循证医学证据。
1、资料与方法
1.1数据来源和文献检索策略
检索国内外关于ZZKZ辅助西药治疗GERD的RCT的标题、关键词以及摘要部分,中文文献检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)和中国临床试验注册中心(ChiCTR,http://www.chictr.org.cn/),检索词包括主题词及自由词,以万方为例检索策略如下:主题:(胃食管反流病+反流性食管炎+胃食管反流疾病+胃食道反流病+胃食管反流性疾病+胃食管返流病+反流性食道炎+消化性食管炎)主题:(枳术宽中胶囊)*主题:(随机对照+随机分配+随机)。英文文献检索PubMed、Embase和CochraneLibrary,检索词包括Mesh词及自由词,以Embase为例检索策略如下:Query('gastroesophagealrefluxdisease'/expOR'esophagitis,peptic':ab,tiOR'esophagitides,peptic':ab,tiOR'pepticesophagitides':ab,tiOR'pepticesophagitis':ab,tiOR'esophagitis,reflux':ab,tiOR'esophagitides,reflux':ab,tiOR'refluxesophagitides':ab,tiOR're':ab,tiOR'refluxesophagitis':ab,tiOR'gerd':ab,ti)AND('zhizhukuanzhong':ab,tiOR'zhizhukuanzhong':ab,tiOR'zzkz':ab,tiOR'zhizhukuanzhongcapsule':ab,tiOR'zhizhukuanzhongcapsules':ab,tiOR'zhizhukuanzhongcapsule':ab,tiOR'zhizhukuanzhongcapsules':ab,tiOR'zzkzcapsule':ab,tiOR'zzkzcapsules':ab,ti)AND('randomizedcontrolledtrial':ab,tiOR'randomized':ab,tiOR'placebo':ab,ti)。此外对检索到文献的引用文献也进行检索,以尽量减少和避免符合纳入标准文献的遗漏,检索时间截止至2020年5月10日。
1.2文献纳入标准
1.2.1研究类型
国内外已发表的关于ZZKZ辅助西药治疗GERD的RCT,对分配隐藏和是否实施盲法不做要求,语种限定为中文和英文。
1.2.2研究对象
入选病例参照2006年中华医学会消化病学分会《中国胃食管反流病共识意见》中关于GERD的诊断标准[4]。
1.2.3干预措施
对照组为PPI±促胃肠动力药±抑酸药,实验组在对照组的基础上增加ZZKZ3粒(0.43g/粒)口服,3次/d,2组治疗时间均为8周。
1.2.4结局指标
①胃镜下治疗缓解率:胃镜下治疗缓解率(%)=(痊愈例数+显效例数)/总例数×100%。GERD胃镜分级标准使用洛杉矶分级,经治疗患者食管黏膜炎症反应消失,或病灶由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级降至0级为痊愈;经治疗患者胃镜下胃黏膜有改善,病灶等级降低≥1级为显效[5]。②临床症状缓解率定义为患者自觉临床症状完全消失或临床症状总分下降≥25%,临床症状评分=症状程度评分+症状频率评分。根据患者GERD相关症状,如烧心、反酸、胸痛、吞咽疼痛、咽部异物感、嗳气等,每项症状分别记录为0~3分。0分指无症状;1分为症状轻微、可忍受;2分症状介于1分与3分之间;3分为症状明显,不能忍受,需休息和药物治疗。此外根据症状发生频率的不同记录为0~3分,0分指无症状;1分为症状每月发生;2分为症状每周发生;3分为症状每天发生[6]。③GerdQ评分[7]。④不良反应(AE)发生率。
1.3文献排除标准
①既往存在消化道溃疡、食管或胃部手术史的患者的文献;②综述、评论、基础实验、个案报道、专家经验、会议报告等非RCT;③单臂RCT和非平行RCT;④重复发表或数据重复的文献;⑤未公开发表的文献;⑥不符合本文研究目的的文献;⑦研究设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、结局指标不明确等)的文献;⑧数据不全或缺失,不能进行分析的文献。
1.4文献资料提取和质量评价
去除重复文献后,由盛松和高洪阳独立阅读文献标题和摘要,必要时阅读全文,进行文献筛选及核对,如遇争议黄烨裁决。提取内容包括作者姓名、发表时间、研究病例数(实验组/对照组)、随机具体实施过程、盲法和分配隐藏具体实施过程,干预措施、结局指标、脱落和失访等。对纳入文献按照Cochrane5.1.0偏倚风险评估工具条目要求进行质量评价,包括随机序列产生、隐藏分配、研究者和参与者盲法、结果评估盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚共计7项,评价结果以“低风险”“不清楚”“高风险”表示[8]。此外还根据改良Jadad量表进行文献质量评价,包括随机序列产生、分配隐藏、盲法以及描述撤出或退出共计4项,其中1~3分为低质量研究,4~7分为高质量研究[9,10]。质量评价共由3人完成,其中盛松和高洪阳负责独立评价并交叉核对,意见不一致时由黄烨裁决。
1.5统计学处理
采用Stata15.0软件进行Meta分析,二分类变量的效应量以相对危险度(RR)及其95%CI表示,连续型变量的效应量以加权均数差(WMD)及其95%CI表示。异质性判断采用χ2检验,检验水准α=0.05,若P>0.1且I2<50%,说明各研究间异质性较小,采用固定效应模型计算效应量;反之则认为各研究间异质性较大,需通过敏感性分析进一步查找异质性来源,在剔除导致显著异质性的文献后再应用固定效应模型计算效应量[11]。最后通过目测漏斗图、Begg检验和Egger检验评估发表偏倚,若漏斗图对称,Begg检验P>0.05且Egger检验P>0.05,说明纳入的文献不存在发表偏倚[12,13];反之则认为纳入文献存在发表偏倚,并使用剪补法评价发表偏倚对于结果的影响[14]。然而,传统Meta分析在多次更新后会不可避免地导致累计数据重复计算,引起随机误差及假阳性风险升高,所以本研究采用TSA评估Meta分析是否会产生假阳性结果。其次TSA能得到获得统计学差异所需要的样本量,即期望信息量(requiredinformationsize,RIS),再次TSA有利于尽早为临床试验提供一个终止标准,能够有效避免资源浪费[15]。本研究使用哥本哈根临床试验中心研发的TSA0.9.5.10Beta软件(http://www.ctu.dk/tsa/downloads.aspx)进行TSA,操作设置选择固定效应模型,设定Ⅰ类错误概率α=0.05,Ⅱ类错误概率β=0.2,对胃镜下治疗缓解率、临床症状缓解率和GerdQ评分3个结局指标进行TSA。
2、结果
2.1文献检索结果
初筛得到文献23篇,通过阅读标题、摘要、全文后共纳入15篇RCT,见图1,共涉及患者1422例,样本量最大190例,最小28例,疗程均为8周,其中报告了胃镜下治疗缓解率、临床症状缓解率和GerdQ评分的文献分别有6篇、13篇和4篇,见表1,有8篇对不良反应(AE)进行了报道,每篇文献中实验组和对照组在性别、年龄、病程、病情轻重等方面比较,差异均无统计学意义。
图1文献筛选流程图
表1纳入文献的基本信息
2.2文献质量评价
根据Cochrane5.1.0偏倚风险评估工具,纳入文献有7项报告采用了随机数字法,其余仅提及随机,所有研究均未描述分配隐藏方法,均无盲法且系统评价员判断结局很可能受到缺乏盲法影响,均无缺失数据、发表偏倚和其他偏倚,见图2。有14项研究的改良Jadad评分为1~3分,为低质量研究,仅1项研究为高质量研究,综上纳入文献整体质量不高,见表2。
2.3Meta分析结果
2.3.1胃镜下治疗缓解率的Meta分析结果
6篇RCT比较了胃镜下治疗缓解率,包括476例患者。经异质性检验,I2=67.30%>50%且P=0.01<0.1,提示6篇文献间存在明显异质性,需要进一步行敏感性分析确定异质性来源。敏感性分析发现幸军2013对异质性影响较大,剔除该研究后再次行异质性检验,结果显示剩余的5篇文献间异质性不明显(I2=0<50%且P=0.63>0.1)。排除幸军2013后使用固定效应模型合并效应量,结果显示5篇RCT汇总的RR值为1.19,95%CI:1.09~1.30,且差异有统计学意义(Z=4.03,P=0.00<0.05),提示联用ZZKZ能提高GERD患者的胃镜下治疗缓解率,见图3。
图2文献质量评价(基于cochrane偏倚风险评估工具)
表2文献质量评价(基于改良Jadad量表)
图3胃镜下治疗缓解率的Meta分析结果
2.3.2临床症状缓解率的Meta分析结果
13篇RCT比较了临床症状缓解率,包括1304例患者。经异质性检验,I2=28.4%<50%且P=0.16>0.1,提示13篇文献间不存在明显异质性,因此选择固定效应模型合并效应量,结果显示13篇RCT汇总的RR值为1.20,95%CI:1.15~1.25,且差异有统计学意义(Z=8.07,P=0.00<0.05),提示联用ZZKZ能提高GERD患者的临床症状缓解率,见图4。
2.3.3GerdQ评分的Meta分析结果
4篇RCT比较了GerdQ评分,包括510例患者。经异质性检验,I2=0<50%且P=0.55>0.1,提示4篇文献间不存在显著异质性。因此选择固定效应模型合并效应量。4项研究汇总的WMD值为-2.20,95%CI:-2.43~-1.96,且差异有统计学意义(Z=18.39,P=0.00<0.05),提示联用ZZKZ能降低GERD患者的GerdQ评分,见图5。
图4临床症状缓解率的Meta分析结果
图5GerdQ评分的Meta分析结果
2.4发表偏倚
2.4.1胃镜下治疗缓解率的发表偏倚
通过绘制漏斗图考察是否存在发表偏倚,目测漏斗图对称,见图6,同时Begg检验P=0.09>0.05且Egger检验P=0.52>0.05,说明最终纳入的5篇文献不存在发表偏倚。
图6胃镜下治疗缓解率的的发表偏倚漏斗图
2.4.2临床症状缓解率的发表偏倚
通过绘制漏斗图考察是否存在发表偏倚,目测漏斗图不对称,见图7,同时Begg检验P=0.00<0.05且Egger检验P=0.00<0.05,说明纳入的13篇文献存在发表偏倚,需要继续通过剪补法对以上的非对称漏斗图进行处理。剪补结果如下:正方形的5个点表示未来需要继续纳入与刘姝2019,蓝宇2011,曹砚杰2018,王燕2011和李树本2018等5项研究结果类似的文献,就可以保证漏斗图对称,消除发表偏倚,见图8。
图7临床症状缓解率的发表偏倚漏斗图
图8临床症状缓解率的发表偏倚剪补漏斗图
2.4.3GerdQ评分的发表偏倚
通过绘制漏斗图考察是否存在发表偏倚,目测漏斗图对称,见图9,同时Begg检验P=0.73>0.05且Egger检验P=0.95>0.05,说明纳入的4篇RCT不存在发表偏倚。
图9GerdQ评分的发表偏倚漏斗图
2.5TSA
2.5.1胃镜下治疗缓解率的TSA
胃镜下治疗缓解率的TSA结果如图10所示,RIS为164例,累积Z值曲线跨过了传统界值,且在纳入第3项研究聂军2015时跨过了RIS,即联合用药治疗GERD的胃镜下治疗缓解率改善优于单纯西药证据充分,类似的临床试验可以终止。
图10胃镜下治疗缓解率的TSA结果
2.5.2临床症状缓解率的TSA
临床症状缓解率的TSA结果如图11所示,RIS为227例,累积Z值曲线跨过了传统界值和TSA界值,且在纳入第3项研究王燕2011时样本量达到了RIS,即联合用药治疗GERD的临床症状缓解率改善优于单纯西药证据充分,类似的临床试验可以终止。
图11临床症状缓解率的TSA结果
2.5.3GerdQ评分的TSA
GerdQ评分的TSA结果如图12所示,RIS为102例,累积Z值曲线跨过了传统界值,且在纳入第1项研究聂军2015时样本量即达到了RIS,即联合用药治疗GERD的GerdQ评分改善优于单纯西药证据充分,类似的临床试验可以终止。
2.6不良反应
15篇文献中有8篇对AE进行了详细观察和说明[16,17,18,19,20,26,27,28]。ZZKZ联用PPI共220例,其中7例出现AE,占3.12%[16,19,27,28];ZZKZ联用PPI+促胃肠动力药共135例,其中6例出现AE,占4.44%[17,20,26];ZZKZ联用PPI+促胃肠动力药+铝镁加共41例,其中3例出现AE,占7.31%[18]。除李树本2018报道治疗组AE少于对照组外[19],其余7篇RCT均报道2组间AE发生率差异无统计学意义。各组内AE为头晕、腹泻、腹胀、心慌、气短等轻度AE,均可自行缓解,不影响治疗。
3、讨论
目前GERD在我国的患病率为2.5%~7.8%[30],随着人口老龄化加剧、超重和肥胖患病率增加、GERD诊断率升高,我国GERD患病率呈逐年上升趋势[31]。西药是目前治疗GERD的基石,但停药后复发率高,需要长期维持治疗甚至终身服药[2]。与西药相比,中药在治疗GERD方面具有治病求本、不良反应少等明显优势。GERD属中医“食管瘅”“吐酸”范畴,胃失和降、胃气上逆为基本病机,禀赋不足、脾胃虚弱为发病基础,故应以健脾胃、降逆气为基本治疗原则[32]。ZZKZ源自经典名方枳术丸,方中以炒白术为君药,能健脾益气、化湿助运;枳实为臣药,功擅破气消痞、导滞除满;佐以柴胡疏肝解郁、升脾胃清气,与枳实相伍,起到升清降浊、调畅气机之功效;山楂消食健脾、行气止痛,佐助君药消食化积,诸药合用,共奏健脾和胃、理气消痞、清除积食之功效。因此在西药基础上联合应用ZZKZ理论上可以提高疗效且不显著增加AE发生率,但是目前国内外未见ZZKZ与西药联合治疗GERD的大型RCT及Meta分析,其疗效及安全性都有待考证。本研究对纳入的15个关于ZZKZ与西药联合治疗GERD的RCT进行Meta分析,结果显示西药联合ZZKZ治疗GERD较单独西药能显著提高胃镜下治疗缓解率和临床症状缓解率,降低GerdQ评分,此外中西联合用药没有增加AE发生率。
但是本研究尚存在一定局限性,具体如下:①纳入RCT的研究人群均为国人,缺乏针对其他国家或地区GERD人群的研究,因此整体代表性较差,可能存在选择偏倚;②研究采用的PPI、促胃肠动力药种类不同,可能导致临床异质性;③纳入RCT整体质量偏低,可能存在实施偏倚;④TSA不能解决纳入RCT本身方法学质量缺陷等引起的误差,虽然本研究中TSA支持Meta分析结果,但由于纳入RCT整体质量偏低,会影响TSA结果的可靠性;⑤7项RCT未说明AE情况,无法全面评价其安全性。
综上所述,应用ZZKZ辅助治疗GERD安全有效,且纳入样本量充足,但是目前证据力度非常有限,未来仍需高质量、大规模、多中心RCT来进一步证实。
参考文献:
[1]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会消化病学分会,等.胃食管反流病基层诊疗指南(实践版·2019)[J].中华全科医师杂志,2019,18(7):642-646.
[2]汪忠镐,吴继敏,胡志伟,等.中国胃食管反流病多学科诊疗共识[J].中国医学前沿杂志(电子版),2019,11(9):30-56.
[3]柳琴.中西医结合治疗反流性食管炎临床研究[J].河南中医,2017,37(6):1060-1062.
[4]中国胃食管反流病共识意见专家组.中国胃食管反流病共识意见(2006,三亚)[J].中华内科杂志,2007,46(2):170-173.
[15]夏芸,孙瑛,刘兆兰,等.系统综述或Meta分析的样本量估算——试验序贯分析[J].北京中医药大学学报(中医临床版),2013,20(5):31-33.
[16]幸军,冯青青,李春安,等.中西医结合治疗反流性食管炎的临床观察[J].中国医药导报,2013,10(1):120-121.
[17]何云天.枳术宽中胶囊联合质子泵抑制剂治疗反流性食管炎临床观察[J].临床消化病杂志,2015,(4):225-227.
[18]曹砚杰,吴慧丽,靳莉,等.枳术宽中胶囊联合三联用药治疗食管运动功能障碍致胃食管反流病的疗效观察[J].四川解剖学杂志,2018,26(3):68-69.
[19]李树本,王克儒,翁国武.枳术宽中胶囊联合泮托拉唑治疗胃食管反流病的疗效观察[J].现代药物与临床,2018,33(2):359-362.
[20]张建表,高泽立,许辰.枳术宽中胶囊联合莫沙必利和雷贝拉唑钠治疗反流性食管炎临床疗效及对血清MOT、GAS与炎症因子的影响[J].中国中西医结合消化杂志,2019,27(3):168-171.
盛松,高洪阳,黄烨,徐凤芹.枳术宽中胶囊辅助治疗胃食管反流病的Meta分析和试验序贯分析[J].中国中西医结合消化杂志,2021,29(04):256-262.
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内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)治疗胃肠道肿瘤安全有效,但整块切除仅用于肿瘤约>2 cm的病例,限制了其在较大病变时的使用。2005年,Ono [7]通过ESD治疗早期胃癌,此方法可将96%的肿瘤完全切除,且在随访期间无复发病例,证明ESD与EMR相比可显著改善早期胃癌患者的生活质量和预后。
2024-04-18功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是最常见的功能性胃肠道疾病之一,发病部位主要在胃十二指肠区域,症状包括上腹部疼痛或灼烧感,餐后饱胀感、早饱等,且通常无器质性病变[1]。FD的发病机制尚未完全阐明,一般认为FD的发生是由于肠道和大脑之间的交流障碍而导致的胃肠道运动障碍,并多伴随内脏高敏反应,胃肠道微生物群、免疫功能以及中枢神经系统功能的失调[2]。
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2024-04-06炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组累及胃肠道的慢性非特异性炎症疾病,溃疡性结肠炎和克罗恩病是其主要发病形式,临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等,病情迁延反复、不易根治[1]。近年来,IBD的疾病负担不断加重,全球目前约有680万患者,且发病率呈持续上升趋势[2]。IBD发病机制涉及基因、免疫、肠道菌群及环境等因素,其中肠黏膜屏障受损是核心环节。
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