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非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展
摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）指的是除酒精因素以及其他损伤肝脏因素共同作用下产生的肝脏病变性疾病，主要特征是肝细胞内堆积和沉积过多的脂肪，与遗传易感、胰岛素抵抗（IR）等因素具有一定相关。该疾病包括非酒精性脂肪肝性肝炎（NASH）、单纯脂肪肝（NAFL）和相关肝硬化疾病等。根据相关调查数据显示，在全球范围内NAFLD已经达到25%左右，其中糖尿病人群和肥胖人群中该疾病发病率已经超过70%，对患者的身心健康、生活质量等均造成了严重负面影响。该疾病现已成为影响人类健康的一项重要公共健康问题，因此加强对该疾病发病机制的相关研究，对提升疾病控制效果，改善患者生存质量均具有重要的作用和意义。但是目前尚未完全明确该疾病的发病机制，除“二次打击”理论以外，认为该疾病的发生还可能与免疫系统调节紊乱、肠道菌群失调、氧化应激、线粒体功能异常或细胞自噬等多项因素有关。现针对NAFLD的相关发病机制和影响因素作出如下综述，旨在为该疾病的临床相关研究和治疗提供有力的参考依据。
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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是临床中发病率较高的一类肝性病变，该疾病属于多系统疾病，不仅会影响肝功能和结构，还会提升患者糖尿病、慢性肾病或心脏血管病变等发病机率，因此对该疾病的发病机制进行深入研究和分析，对改善患者病情和降低其他疾病患病率均具有重要意义。本文将针对NAFLD的发病机制进行综述，以期为该疾病的临床治疗提供参考。
1、IR和脂代谢异常
NAFLD的主要特征是肝内堆积大量三酰甘油（TG），当肝内TG含量达到其总含量≥5%时，可确诊为脂肪肝。肝脏在机体中发挥着重要的脂质代谢作用，是维护肝细胞内脂质动态平衡的中心器官，当发生胰岛素抵抗（IR）时会因为脂质异位蓄积，进而引发NAFLD[1,2,3]。发生IR后患者胰岛素含量有代偿性上升表现，对肝脏合成TG具有促进作用，还会提升低密度脂蛋白含量，使得脂蛋白脂肪酶丧失大部分活性或完全失活，影响TG的清除功能，并在肝脏内不断蓄积，加之胰岛素异常代谢可能诱发非酒精性脂肪肝性肝炎（NASH）。
2、氧化应激、线粒体功能异常
一般情况下人体的肝脏线粒体与内质网均可在脂肪酸β的氧化作用下产生活性氧，多种抗氧化因子在其中参与时，氧化与抗氧化呈现出动态平衡状态。当这种平衡受到影响而失衡后，会造成脂肪沉积在肝细胞内，进而造成肝细胞损伤[4,5,6]。造成这种情况的原因主要与游离脂肪酸（FAA）含量过高，导致肝细胞内线粒体呈现出功能性应激情况，而库普弗细胞（KCs）受到脂质过氧化物的不良刺激，酪氨酸激酶在此基础下出现信号转导情况，同时也使得转录激活因子信号或磷酸肌醇-3-激酶与核因子（NF)-kB信号通路等属于炎症通道的通路被激活，激活炎症通道后会造成肝脏IR加重，使得肝细胞受损更为严重，进而引发NAFLD[7,8,9,10]。
3、细胞因子与炎症
肝细胞受损初期，肝脏内的树突细胞、Kupffer细胞等免疫细胞会释放大量促炎性细胞因子以及趋化因子进行应答，后者会促进炎性细胞进一步浸润，进而导致炎症反应加剧，从而使得细胞凋亡并诱发NASH。肿瘤坏死因子（TNF)-α是常见的促炎性细胞因子之一，其与肥胖、炎症以及NAFLD等疾病的发生具有密切的联系[11]。有研究显示脂多糖（LPS）可诱导并产生TNF-α，这可能是NASH促纤维化和促炎性的一种介质，同时表明TNF-α可激活肝星状细胞并损伤肝脏[12]。IL-17作为一种炎性因子在NAFLD发生发展中有一定的促进意义。早期CD4+T细胞可受到IL-6等促炎性细胞因子的影响向辅助性T细胞17(Th17）进行转化。Th17细胞可分泌IL-17，并在多种细胞内信号通道的作用下持续产生趋化因子和促炎性细胞因子，损伤肝脏后引发NASH。
4、肠道菌群失调
肠道菌群生态失调与糖尿病、肥胖等代谢紊乱、炎性疾病等关系密切。有研究显示，包含LPS等在内的肠内毒素会因其Toll样受体（TLLR）信号级联反应，并在慢性肝脏损伤过程中有参与和促进作用[13]。LPS在革兰阴性杆菌细胞壁中属于重要成分之一，先经模式受体识别，然后对LPS-CD14-TLR4信号通路产生介导，将肝内KCs激活，而KCs会释放处较多的IL-6、CD68或TNF-α等细胞因子，其中TNF-α诱发NASH的途径包括：（1）在脂解作用影响下会导致FFA含量增加，导致脂质异位沉积；（2）产生刺激进而发生氧化应激或线粒体功能失调，对NAFLD的进展产生促进作用；（3）促进炎性因子含量上升，而脂联素等抗炎因子生成量下降[14]。
5、固有免疫调节失衡
相关研究显示，固有免疫调节系统失衡在NAFLD发生发展中有促进作用。固有淋巴细胞（ILCs）在代谢紊乱类病变或肥胖症等病变中均具有一定的调控作用[15]。2型ILC(ILC2）对脂肪细胞分化以及促米色脂肪细胞生成中具有直接调节作用，米色脂肪细胞在热量消耗中具有重要作用，是一种新型细胞类型，也被叫做诱导型棕色脂肪细胞，该细胞利用氧化脱离ATP机制合成能量底物，从而产生热量[16]。其所产生的热量能够发挥诱导作用促进白色脂肪组织的分解与代谢，进而可减少总体的脂肪量。促使ILC2含量上升，也可提升白色脂肪组织对其的灵敏度，在肥胖的治疗中有一定的可行性，进而可对患者IR和NAFLD进行改善。
6、细胞自噬
自噬在临床中的定义是，细胞内的细胞器和脂滴在发挥保护性作用时产生的自我吞噬过程，受到DNA损伤或氧化应激的影响，内质网或线粒体等多种从细胞内细胞器中衍生出来的片段的双膜片段可对受损细胞器进行包裹及错误折叠，或者解折叠蛋白质，再将其运送至溶酶体完成降解，自噬膜片脱落可再循环利用。通常细胞自噬对其稳定性和其自身功能的正常运行有辅助作用，基于应激情况下有利于保护自身生存。但是持续性刺激会造成其死亡[17]。在哺乳类动物机体内部的自噬过程均需要有调控通路作为辅助，其中雷帕霉素靶蛋白途径最为常用，对自噬具有一定的抑制作用。NAFLD发病机制主要是因为肝细胞内脂滴累积过多，导致IR和脂质代谢异常。人体内的脂质代谢途径主要有2条，即脂肪分解、脂肪噬菌体。NAFLD患者的脂蛋白脂肪酶活性相比健康者明显更低，故多通过脂肪噬菌体途径进行脂质降解。该疾病初期自噬增强对肝细胞内脂滴降解有促进作用，还可减少内质网的应激，进而延缓病情进展；但疾病晚期时雷帕霉素靶蛋白被过度激活，且自噬-溶酶体蛋白水解功能明显下降，因此脂质代谢异常以及活性氧聚集异常等均会加重NAFLD病情[18]。
7、表观遗传学
有相关研究认为，运动量不足、营养过剩以及肥胖等因素均会经表观遗传机制对NAFLD发生发展产生一定的影响[19]。基于基因表达情况的影响，共有3种表观遗传调控形式。
DNA核苷酸修饰（DNA甲基化）：肝脏内会发生很多甲基化反应，参与蛋白质翻译后修饰，以及肌酸、激素、磷脂酰胆碱等合成中。甲基供体营养素主要有甲硫氨酸、维生素B12以及叶酸，上述供体含量不足会造成肝细胞内的脂肪浸润，因此甲基供体营养素又叫做脂质体。一碳单位代谢的过程中S-腺苷甲硫氨酸的底物以甲硫氨酸为主，维生素B12和叶酸等具有水溶性特点的B族维生素是辅酶，受到甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT）的催化作用影响后合成。目前甲基供体营养素不足可造成肝内TG沉积后对NAFLD发生发展有一定影响的结论已被证实。
蛋白与组蛋白翻译后修饰：在染色体的活性调控过程中发挥着重要作用的就是组蛋白可逆共价修饰作用，乙酰化、磷酸化和甲基化作用均包含其中。组蛋白修饰参与NAFLD发生发展的途径包括2种：（1）蛋白乙酰化和NAFLD，糖尿病与IR会提升NF-kB活性，而NF-kB和组蛋白乙酰基转移酶（HAT）间存在相互作用，对炎症基因表达有诱导性。碳水化合物反应性元件结合蛋白作为转录因子可参与葡萄糖代谢途径的作用过程，对肝脂肪变性有促进作用。（2）组蛋白去乙酰化和NAFLD，组蛋白去乙酰化酶中的ⅢHDACs在5种类型中最重要，沉默信息调节因子（SIRT）作为一项成员在其中占据重要地位，SIRT底物可以是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，对组蛋白与非组蛋白产生介导靶向作用进行去乙酰化，以此发挥调解体内胰岛素代谢调解和脂质平衡的维护作用。SIRT1对NF-kB活性有抑制作用，能够减轻炎症反应，故肝内SIRT1特异性不足会加剧患者的炎症反应和IR，因此进行组蛋白去乙酰化对NAFLD发生发展有一定的延缓作用[20]。
经微小RNA(miRNA）特异性结合对RNA的加工、稳定与翻译进行调节：miRNA的构成多为18～25个核苷酸所组成的较小且非编码内源性单链RNA，对基因表达的调节作用以降解或抑制靶向mRNA为主。根据相关调查显示，miRNA对葡萄糖与脂质代谢等多种生物过程均有一定影响，成人肝脏内其表达最为丰富，在肝脏表达miRNA的总量中占比达到70%左右。同时miRNA-122反义抑制作用能够减少肝脂肪酸、胆固醇的生物合成量，并提升脂肪酸β-氧化并减少肝内TG沉积。
8、结语
综上所述，NAFLD是由于多种因素影响刺激后产生的病理综合征，会对患者肝功能造成损伤，影响其日常生活与工作，所以对其发病机制进行深入探究和探讨，有利于提升病情控制效果，促进治疗所用药物的研发，以提升疾病控制效果。
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文章来源：张丽霞.非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展[J].中国城乡企业卫生,2022,37(04):82-85.
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内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)治疗胃肠道肿瘤安全有效，但整块切除仅用于肿瘤约>2 cm的病例，限制了其在较大病变时的使用。2005年，Ono [7]通过ESD治疗早期胃癌，此方法可将96%的肿瘤完全切除，且在随访期间无复发病例，证明ESD与EMR相比可显著改善早期胃癌患者的生活质量和预后。
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功能性消化不良（functional dyspepsia,FD）是最常见的功能性胃肠道疾病之一，发病部位主要在胃十二指肠区域，症状包括上腹部疼痛或灼烧感，餐后饱胀感、早饱等，且通常无器质性病变[1]。FD的发病机制尚未完全阐明，一般认为FD的发生是由于肠道和大脑之间的交流障碍而导致的胃肠道运动障碍，并多伴随内脏高敏反应，胃肠道微生物群、免疫功能以及中枢神经系统功能的失调[2]。
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消化系统肿瘤包括食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌和肝癌等[1],具有恶性程度及病死率高的特点，占全球癌症相关发病率和死亡率50%以上[2]。2020年中国消化系统肿瘤的年龄标准化发病率为83.00/10万[3],死亡率高达81.42/10万[4]。尽管手术切除及放化疗在消化系统肿瘤治疗中广泛应用，但患者早期诊断困难，多数诊断即晚期，失去手术机会。因此，新的生物标志物的出现有利于预测癌症患者的进展及预后，对于肿瘤的治疗存在潜在价值。
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