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血清IL-18、APN与心房颤动射频消融术后复发的关系

2023-09-20 113 上传者：管理员

摘要： 探讨心房颤动(AF)患者射频消融术(RFCA)前血清白细胞介素-18(IL-18)、脂联素(APN)水平与术后复发的关系。方法前瞻性研究，选择2020年3月至2022年6月郑州大学第一附属医院收治的96例AF患者为研究对象。患者均符合RFCA适应证，并接受RFCA治疗，术后接受为期6个月的随访，随访期间重点观察患者复发情况，将其分为复发组及未复发组。在患者入院时统计一般资料，并检测相关实验室指标，重点分析RFCA术前血清IL-18、APN与患者术后复发的关系。结果 96例AF患者RFCA术后复发28例，复发率为29.17%。复发组合并高血压、冠心病占比高于未复发组，入院时左心房前后径(LAD)、血清IL-18、内脂素高于未复发组，入院时血清APN低于未复发组，差异有统计学意义(P<0.05)。logistic回归分析结果显示，AF患者入院时LAD、血清IL-18高表达是RFCA术后复发危险因素(OR>1,P<0.05),入院时血清APN高表达是复发的保护因素(OR<1,P<0.05)。限制性立方样条分析结果显示，AF患者RFCA术后复发与入院时血清IL-18呈线性剂量反应关系，呈正相关(P<0.05),与入院时APN水平呈非线性剂量反应关系，但整体呈负相关(P<0.05)。结论 AF患者RFCA术前血清IL-18、APN水平与术后复发有一定关系，二者异常表达可能是复发的风险因子。

关键词：
复发
射频消融术
心房颤动
白细胞介素-18
脂联素
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射频消融术(catheterradiofrequency ablation, RFCA)是治疗心房颤动(atrial fibrilltion, AF)的首选方式，能改善AF症状[1]。但部分AF患者RFCA后仍有复发风险，如未及时治疗，可威胁生命。故找到与AF患者RFCA术后复发有关的指标较为重要。研究显示，AF患者RFCA后复发与炎症反应密切相关[2]。白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)属于白细胞介素-1超家族，可通过促进血管内皮细胞及平滑肌细胞表达白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),经IL-6刺激肝合成并分泌C反应蛋白(C-reactive protein, CRP),从而加剧炎症反应，对心肌细胞造成损伤[3]。脂联素(adipose tissue, APN)是一种分泌性血浆激素蛋白，可通过抑制核因子-κβ途径，降低白细胞介素-8、单核细胞趋化蛋白-1等炎症因子水平，缓解机体炎症反应，保护心肌细胞[4]。综上，推测血清IL-18、APN水平可能与AF有一定联系。鉴于此，本研究着重分析血清IL-18、APN与AF患者RFCA后复发的关系。

1、对象与方法

1.1研究对象

本研究在得到医院医学伦理委员会批准后开展。前瞻性研究，纳入郑州大学第一附属医院收治的96例AF患者，纳入时间为2020年3月至2022年6月。其中男62例，女34例；年龄55～76(67.02±2.98)岁；体重指数21.20～25.24(23.01±0.85)kg·m-2;基础疾病糖尿病8例，高血压21例，高脂血症15例，冠心病10例；生活习惯吸烟史56例，饮酒史70例。患者及家属均签署知情同意书。

1.2入选标准

(1)纳入标准：①接受超声心电图检查，并结合第9版《内科学》[5]中AF相关诊断标准明确诊断；②符合RFCA治疗适应证，成功接受手术治疗；③术后无严重并发症；④肝、肾功能正常；⑤阵发性AF。(2)排除标准：①既往有RFCA史；②先天性心脏病；③阵发性室上性心动过速；④合并心肌病；⑤有急性代偿性心力衰竭；⑥伴凝血功能障碍；⑦有恶性肿瘤。

1.3研究方法

1.3.1 RFCA治疗

局部麻醉，穿刺左锁骨下静脉，经颈内静脉鞘管3550-18[美敦力(上海)管理有限公司，国械注进20173142128]置入冠状静脉窦电极40493D[飞利浦(中国)投资有限公司，国械注进20162072428],经右侧股静脉途径置入2支Swartz长鞘管，穿刺送入左心房；随后置入环状标测电极(伯恩森斯韦伯斯特股份有限公司，国械注进20163072815)及三维电标测系统(Philips Medical Systems Nederland B.V.,国械注进20203070319)专用的冷盐水消融导管至肺静脉及左心房。使用3.5 mm标测消融导管(圣犹达医疗用品有限公司，国械注进20163010760)于左心房取点构建左心房三维结构图，消融功率设定为30～35 W,温度上限为43℃,盐水流动速率为12～14 mL·min-1,每点消融终点是局部双极电位振幅下降70%以上。

1.3.2复发评估方法及分组方法

术后随访6个月，以门诊随访为主，电话随访为辅，术后第2周返院行第1次随访，之后每1个月随访1次。AF复发标准参照第9版《内科学》[5],心电图检查显示P波消失，表现为f波，频率为350～600次·min-1;心室率不规则；QRS波形态通常正常，当心室率过快则发生室内差异性传导，QRS波增宽。符合上述标准患者则定义为AF复发。将复发患者纳入复发组，将未复发患者纳入未复发组。

1.3.3一般资料调查方法

根据研究内容，明确需要收集的资料，自制调查表进行调查与填写。包括性别(男、女)、年龄(≥60岁、<60岁)、体重指数(≥24 kg·m-2,<24 kg·m-2)、合并糖尿病、合并高血压、合并高脂血症、合并冠心病、吸烟史、饮酒史；所有患者均行心脏彩超，记录左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension, LVEDD)(正常值45～50 mm)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)(正常值50%～70%)、左心房前后径(left atrial diameter, LAD)。于患者入院当天采集肘静脉血5 mL,经3 000 r·min-1离心15 min后取样本待检，检测IL-18、APN、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、内脂素、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)、白细胞(white blood cell, WBC)水平。

1.4统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行数据处理。计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差(x¯±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用例数和百分数(%)表示，采用χ2检验；采用logistic回归分析血清IL-18、APN表达对AF患者RFCA术后复发的影响；采用限制性立方样条函数评估血清IL-18、APN与AF患者术后复发的关系，采用限制性立方样条法分析血清IL-18、APN与AF患者术后复发的剂量反应关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 96例AF患者RFCA治疗后复发情况

96例AF患者术后随访6个月，复发28例，复发率为29.17%。

2.2复发与未复发患者一般资料

复发组合并高血压、冠心病占比较未复发组高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组其他资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1两组一般资料比较

2.3实验室指标

复发组入院时血清IL-18、内脂素高于未复发组，入院时血清APN较未复发组低，差异有统计学意义(P<0.05);两组其他实验室指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4 AF患者RFCA术后复发的影响因素

将AF患者RFCA术后复发与否作为因变量(未复发=0,复发=1),将差异有统计学意义的变量作为自变量(合并高血压无=0,有=1;合并冠心病无=0,有=1;LAD、IL-18、APN取实际值),logistic回归结果显示，AF患者入院时的LAD、血清IL-18过表达可能是RFCA术后复发危险因素(OR>1,P<0.05);入院时血清APN高表达可能是AF患者RFCA术后复发的保护因素(OR<1,P<0.05)。见表3。

2.5血清IL-18、APN水平与AF患者RFCA术后复发的剂量反应关系

横坐标为IL-18、APN连续变化，纵坐标为相对应的预测值，见图1、图2,限制性立方样条分析结果显示，AF患者RFCA术后复发与入院时血清IL-18呈线性剂量反应关系，呈正相关(P<0.05),与入院时APN水平呈非线性剂量反应关系，但整体呈负相关(P<0.05)。

表2两组实验室指标比较

表3 AF患者RFCA术后复发影响的二元logistic回归分析

图1血清IL-18水平与AF患者RFCA术后复发的剂量反应关系

图2血清APN水平与AF患者RFCA术后复发的剂量反应关系

3、讨论

AF是较为严重的心律失常类型之一，RFCA虽可有效改善AF患者症状，但术后仍有较高的复发率。李闪悦等[6]研究结果显示，AF患者RFCA术后12个月复发率约41.00%,高于本研究，可能与本次研究随访时间短有关，但仍表明AF患者RFCA术后复发率高。因此，探寻可能的影响因子较为重要。

IL-18属于干扰素-γ诱导因子，是炎症敏感标志物，在免疫及获得性免疫中起到关键作用，可通过激活T细胞及巨噬细胞，促进机体分泌细胞因子，激活炎症反应[7]。APN是由244个氨基酸组成的单肽，属于可溶性防御性胶原家族成员，可通过抑制成熟巨噬细胞活性，降低炎症因子水平，缓解机体炎症反应[8]。AF的发生主要是原有心脏疾病或衰老所导致的心房肌的变性及纤维化[9]。而炎症反应可减少心肌细胞的钙离子电流，导致新房组织电重构，增加心房电活动紊乱风险，同时炎症反应还可改变心肌细胞附着形式，使心房肌细胞重新排列，导致心肌重构，从而增加心脏疾病风险[10]。由此推测血清IL-18、APN表达可能与AF患者RFCA术后复发相关。

本研究在对比复发与未复发患者资料及主要实验室指标后，经回归分析发现，患者入院时血清IL-18高表达、APN低表达与RFCA术后复发有关，前者过表达是风险因子，后者过表达是保护因子。IL-18可与磷脂酰胆碱特异性结合，形成溶血磷脂酰胆碱及长链酰基卡尼丁，抑制肌质网钠钙交换，导致心肌细胞钙超载，造成心肌细胞凋亡，形成纤维瘢痕，促使心肌间质纤维化，造成电传导不均一，使心房内及心房间的传导阻滞及折返，影响心肌细胞电信号传导，造成心房电活动紊乱，进而在术后诱发AF,导致复发[11]。同时IL-18还可通过诱导TNF-α、IL-6分泌增加心肌损伤，使心肌重构发生并造成心房电活动紊乱，继而增加AF复发风险[12]。心房电重构及心房肌细胞离子通道、肾素-血管紧张素系统改变是诱发AF的重要原因。APN能够通过加快心房肌细胞外基质Ⅰ型胶原蛋白降解产物羧基端型Ⅰ胶原肽合成，对心肌肥厚、间质纤化产生抑制，并防止心肌细胞及毛细血管的丢失，从而逆转心房重构，降低RFCA术后AF复发风险[13]。反之APN降低，将减少线粒体生物合成，导致肝脏糖异生，加重炎症反应及氧化应激，从而损伤血管内皮，加重心肌细胞损伤程度，导致AF复发[14]。为验证推论，本次研究经限制性立方样条法分析，结果显示，AF患者RFCA术后复发与入院时血清IL-18呈线性剂量反应关系，呈正相关，与入院时APN水平呈非线性剂量反应关系，但整体呈负相关。同时本研究还发现，入院时LAD高水平也可能是AF患者RFCA术后复发的影响因素。其原因可能是，左心房变大导致左心房内折返环变短变多，使组织电不均一性提升，产生碎裂电位，导致复发。相关研究显示，高血压与AF患者RFCA术后复发也有联系[15],但本研究显示两者无相关，这可能与研究纳入样本量小有关。

4、结论

AF患者RFCA术前血清IL-18、APN水平与术后复发有一定关系，二者异常表达可能是复发的风险因子，应引起临床重视。

参考文献:

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