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左卡尼汀对糖尿病肾病维持性血液透析患者肾保护作用研究

2024-02-27 74 上传者：管理员

摘要：目的基于转化生子因子β1(TGF-β1)/果蝇母源抗皮肤生长因子蛋白(Smad)通路分析左卡尼汀对糖尿病肾病(DKD)维持性血液透析(MHD)患者的肾保护作用。方法回顾性队列分析进行MHD治疗的DKD患者的临床资料，将患者分为对照组和试验组。对照组进行低分子肝素抗凝等常规对症治疗，试验组在常规对症处理的基础上联合左卡尼汀治疗。观察2组DKD患者治疗前及治疗3个月后肾功能[血肌酸酐(Scr)、β2微球蛋白(β2-MG)、尿素氮(BUN)]、炎症状态[C反应蛋白(CRP)、白细胞介素17(IL-17)、白细胞介素6(IL-6)]、脂代谢[脂蛋白a(Lp-a)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)]、TGF-β1/Smad通路(TGF-β1、Smad4、Smad7)变化情况，并记录治疗期间药物不良反应发生情况。结果对照组38例，试验组44例。试验组与对照组患者治疗3个月后Scr分别为(198.26±18.33)和(254.19±21.08)μmol•L-1,β2-MG为(15.22±3.09)和(21.69±4.20)mg•L-1,BUN分别为(15.32±3.11)和(19.67±3.79)mmol•L-1,CRP分别为(6.48±1.27)和(7.44±1.39)mg•L-1,IL-17分别为(8.78±1.45)和(10.23±1.98)pg•mL-1,IL-6分别为(43.28±7.01)和(50.32±8.24)pg•mL-1,Lp-a分别为(220.71±28.37)和(249.63±32.40)mg•L-1,TG分别为(1.52±0.31)和(1.72±0.34)mmol•L-1,HDL-C分别为(1.20±0.16)和(1.12±0.14)mmol•L-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组患者治疗3个月后TGF-β1、Smad4、Smad7 mRNA相对表达水平分别为1.45±0.31、1.55±0.33和2.03±0.41,对照组分别为1.80±0.33、1.86±0.35和1.55±0.33,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组和对照组治疗期间药物不良反应发生率分别为2.27%和0,在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。结论左卡尼汀用于DKD患者MHD治疗，可减轻炎症水平、改善脂代谢，调节TGF-β1/Smad通路，具有保护肾功能的作用。

关键词：
左卡尼汀
糖尿病肾病
维持性血液透析
肾功能
转化生子因子β1/果蝇母源抗皮肤生长因子蛋白
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糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)在进展为终末期肾病时需进行肾替代治疗。流行病学调查显示[1],我国内地有23%～28%的腹膜透析患者存在糖尿病，维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)是最常用的替代疗法，可有效延长患者生存期。但由于患者肾小球滤过率下降，常伴各项代谢失调，长期MHD易造成营养不良、贫血及微炎症，影响预后[2]。左卡尼汀又被称为左旋肉碱(L-carnitine),作为人体内肉毒碱的活性代谢产物，具有调脂、抗炎等作用，且左卡尼汀具有亲水性，分子量小，透析易被清除，故MHD患者常伴左卡尼汀缺乏[3]。研究发现左卡尼汀能通过减轻肾微炎症、缓解氧化应激等途径，发挥保护肾功能的作用[4]。动物实验指出，左卡尼汀能通过调控转化生子因子β1(transforming growth factorβ1, TGF-β1)/果蝇母源抗皮肤生长因子蛋白(drosophila mothers against decapentaplegic, Smad)通路，改善尿毒症腹膜透析模型大鼠的肾功能[5]。本研究就左卡尼汀联合常规疗法对进行MHD治疗的DKD患者肾功能及其对TGF-β1/Smad通路的影响进行分析。

1、材料、对象与方法

1病例选择

回顾性队列法分析2020年1月至2022年12月苏州市中西医结合医院收治并进行MHD治疗的DKD患者的临床资料。本研究数据经苏州市中西医结合医院医学伦理委员会批准公开发表[批号：2023伦审(论文)批第006号]。

诊断与入选标准符合慢性肾病临床实践指南(2012年)终末期肾病标准[6]:肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)<15 mL·min-1·1.73 m-2且病程≥3个月，原发病为DKD,进行规律标准碳酸氢盐MHD治疗，且维持治疗>6个月。年龄≥18岁，性别不限，既往1个月内未使用免疫抑制药治疗，遵医嘱完成治疗，未发生自行停药、减药等用药变化，临床资料完整。

排除标准既往3个月内左卡尼汀治疗史、重度营养不良、急慢性感染、输血史，合并血液系统疾病、自身免疫疾病、传染病、恶性肿瘤，合并心力衰竭、脑卒中、肝功能不全，妊娠或哺乳期妇女，治疗期间因死亡或进行肾移植手术等未完成治疗，治疗期间出现车祸等外伤事件。

2药品、试剂及仪器

注射用左卡尼汀，规格：每支0.5 g,批号：19110653、21098344,批准文号：国药准字H20080198,哈尔滨誉衡制药有限公司生产。C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白细胞介素-17(interleukin-17, IL-17)及白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)酶联免疫吸附试剂盒，均由美国R&D公司生产；基因组DNA小量抽提试剂盒，日本TaKaRa Bio株式会社生产。

4008B血液透析机，德国Fresenius公司产品；AU2700全自动生化分析仪，日本Olympus公司产品；BEP-Ⅲ全自动酶联免疫检测仪，德国Siemens AG公司产品；LightCycler 96实时荧光定量聚合酶链反应仪，美国罗氏公司产品。

3分组与治疗方法

按照队列法将DKD患者分为对照组和试验组。2组患者均参考《中国血液透析用血管通路专家共识(第2版)》[7]进行标准碳酸氢盐MHD治疗，血管通路为自体前臂动静脉内瘘，使用聚砜膜透析器，有效膜面积1.6～1.9 mm2,血流量200～300 mL·min-1,每周透析2～3次，每次4 h。对照组给予低分子肝素抗凝、纠正电解质紊乱、血糖控制、低盐优质蛋白饮食等常规对症治疗。试验组在对照组的基础上联合左卡尼汀治疗：在透析结束时，给予左卡尼汀1.0 g + 0.9%NaCl 15 mL,静脉滴注，连续治疗3个月。

4观察指标

实验室指标[8]在治疗前及治疗3个月后用全自动生化分析仪检测肾功能指标血肌酸酐(serum creatinine, Scr)、β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)及脂蛋白a(lipoprotein a, Lp-a)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、三酰甘油(triglyceride, TG),用酶联免疫吸附法检测CRP、IL-17、IL-6水平。

利用基因组DNA小量抽提试剂盒提取基因组DNA,用实时荧光定量聚合酶链反应检测TGF-β1/Smad通路指标——TGF-β1、Smad4、Smad7 mRNA相对表达水平[9],用2-ΔΔCt相对定量法，目的基因与内参β-actin的比值作为目的基因的相对表达水平。

治疗期间常规监测生化、心电图等指标，记录药物不良反应发生情况。

5统计学处理

用SPSS 24.0软件进行统计分析。正态分布且方差齐性的计量数据，用

表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数数据用率(%)表示，用χ2检验或Fisher精确概率法比较。

2、结果

1一般资料

本研究共纳入82例，试验组44例，对照组38例。2组患者的性别、年龄、透析时间等一般资料比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。

2 2组患者肾功能、炎症状态、脂代谢水平比较

如表2所示，与治疗前比较，2组患者治疗3个月后Scr、β2-MG、BUN及CRP、IL-17、IL-6、Lp-a、TG均降低(均P<0.05),且试验组治疗后均低于对照组(均P<0.05);与治疗前比较，2组患者治疗后HDL-C显著升高(P<0.05),且试验组治疗后高于对照组(P<0.05)。

表1 2组患者的一般资料比较

表2 2组患者Scr、β2-MG、BUN、CRP、IL-17、IL-6及Lp-a、HDL-C、TG比较

表3 2组患者TGF-β1、Smad4、Smad7 mRNA相对表达水平比较

3 2组患者TGF-β1、Smad4、Smad7 mRNA表达比较

与治疗前比较，试验组治疗后TGF-β1、Smad4 mRNA相对表达水平显著降低，Smad7 mRNA相对表达水平显著升高(均P<0.05);治疗后，试验组TGF-β1、Smad4、Smad7 mRNA相对表达水平与对照组比较，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表3。

4安全性评价

试验组治疗期间出现1例恶心呕吐，未经特殊处理，自行好转，对照组未出现明显的药物不良反应。试验组和对照组药物不良反应发生率比较(2.27% vs 0),在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。

3、讨论

DKD患者进行MHD治疗，不仅引起多项代谢失衡，消耗人体营养，导致营养不良，还易造成脂代谢紊乱，增加心血管事件发生风险[10]。左卡尼汀作为促使脂肪酸转化为能量的类氨基酸衍生物，维持三羟酸循环，可清除胆固醇，为细胞提供腺苷三磷酸，发挥调脂作用[11]。本研究试验组治疗3个月后Lp-a、TG显著降低，HDL-C则明显升高，提示补充左卡尼汀能改善进行MHD的DKD患者的脂代谢。这可能与左卡尼汀的维持三羟酸循环作用有关，使胆固醇清除加快，减轻脂代谢紊乱。有研究指出[12],左卡尼汀还能使线粒体膜表面的不饱和脂肪酸增多，增强线粒体膜流动性，提高线粒体呼吸链酶及脂肪酸氧化过程中的限速酶——肉碱棕榈酰转移酶活性，影响机体脂质氧化能力，也是左卡尼汀调脂作用机制。

微炎症是MHD常见代谢紊乱状态，可促进动脉粥样硬化进展，与脂代谢紊乱共同参与MHD心血管不良事件的发生[13]。本研究中，2组治疗3个月后CRP、IL-17、IL-6均下降，且试验组治疗后低于对照组，提示左卡尼汀能有效减轻MHD患者炎症水平，对改善预后有积极作用。其作用机制可能为左卡尼汀的调脂作用使机体脂质堆积减少，减轻因脂质过氧化等引起的炎症反应，而缓解MHD患者微炎症状态[14]。

TGF-β1/Smad通路是参与组织纤维化过程的重要信号通路，TGF-β1以肾等组织为主要表达部位，具有调节细胞增殖、分化等多项生理功能，在肾中表达升高时可诱导下游Smad4激活，启动靶基因的转录，加速基质蛋白转录，加速纤维化进程，Smad7为抑制型Smad,可发挥抑制成纤维细胞增殖、蛋白合成的作用[15]。本研究发现，试验组治疗3个月后TGF-β1、Smad4 mRNA相对表达水平显著降低，Smad7 mRNA相对表达水平升高，而对照组治疗后无变化，提示左卡尼汀可调控TGF-β1/Smad通路，对抑制DKD患者肾纤维化、延缓疾病进展有利。不仅如此，试验组治疗3个月后Scr、β2-MG、BUN也明显低于对照组，表明左卡尼汀具有肾保护作用，可能与调控TGF-β1/Smad通路、减轻炎症、调脂的综合作用有关。LI等[16]研究指出，左卡尼汀调控TGF-β1/Smad通路的作用机制与其能上调过氧化物酶体增殖激活性受体γ的表达有关。本研究试验组出现1例恶心呕吐(2.27%),可自行好转，组间药物不良反应发生率也无明显差异，提示左卡尼汀注射治疗安全性良好。

左卡尼汀可缓解进行MHD治疗的DKD患者的炎症反应，纠正脂代谢紊乱，改善肾功能作用，其作用机制可能与调节TGF-β1/Smad通路有关。

参考文献:

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[4]陈杰彬,胡蓉,李成杰,等.肾衰宁片联合左卡尼汀对慢性肾脏病3-4期患者的疗效[J].实用医学杂志,2022,38(13):1671-1675.

[5]程艳艳,周艳萍,曹仁智.左卡尼汀通过TGF-β1/Smad通路对尿毒症腹膜透析大鼠钙磷代谢的影响[J].中国现代医学杂志,2022,32(13):39-43.

[7]中国医院协会血液净化中心分会血管通路工作组.中国血液透析用血管通路专家共识(第2版)[J].中国血液净化,2019,18(6):365-381.

[8]唐玉洁,胡庆,唐勇,等.羟苯磺酸钙胶囊联合贝那普利片治疗早期糖尿病肾病患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2022,38(19):2259-2262.

[9]马志君,吉洁.TGF-β1Smad7和Ki67在星形细胞瘤中的表达及其相关性[J].贵州医科大学学报,2017,42(9):1033-1037.

[10]闫燕,李金娥,许玉玲,等.糖尿病肾病维持性血液透析患者FGF21､β-Klotho水平与颈动脉钙化的关系[J].中国中西医结合肾病杂志,2021,22(5):414-417.

[13]王曦,张彩虹,陈正徐.微炎症指标联合NLR预测终末期维持性血液透析患者预后价值探讨[J].哈尔滨医科大学学报,2022,56(6):623-627.

文章来源:黄玉芳,王鑫.左卡尼汀对糖尿病肾病维持性血液透析患者的肾保护作用研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(04):510-514.