根据世界卫生组织统计,脑卒中是全球范围内第二大死因和主要残疾原因[1]｡中国脑卒中患者占全世界脑卒中死亡总数的近三分之一[2]｡其中,脑梗死(缺血性脑卒中)是最常见的脑卒中类型,占所有脑卒中的75%~80%｡伴随着人口老龄化及脑卒中相关危险因素患病率的持续增长,中国脑卒中负担将进一步加剧且向年轻化发展[3],这将会给社会带来沉重的卫生经济压力｡

神经可塑性是指神经系统因外界环境变化而重组其结构或功能的能力[4],是脑梗死患者康复的重要机制之一,亦是当前研究热点｡脑梗死后神经可塑性在自然进程中可能会增强,但却十分有限｡近年来大量研究表明,针刺可以通过调控神经可塑性放大脑梗死后的内源性神经修复机制,有效改善认知､运动等功能｡

基于此,笔者查阅近十年相关文献,发现针刺可以通过调节突触可塑性､内源性神经发生､轴突再生及神经可塑性相关蛋白和神经营养因子的表达及星形胶质细胞发挥治疗作用｡现就针刺对脑梗死神经可塑性的影响机制总结如下｡

1、针刺促进突触可塑性

1.1针刺促进突触结构可塑性突触的结构可塑性能力取决于其超微结构的改变,如突触接触面积､突触界面曲率､突触活性区长度､突触间隙宽度及突触后致密物厚度等[5]｡宋长明等[6]研究发现,电针百会､神庭能有效改善大脑中动脉闭塞(MCAO)模型大鼠神经功能,减少梗死面积,增加突触数量,改善突触超微结构,增强突触可塑性｡樊竹等[7]研究表明,头穴丛刺MCAO大鼠后,与同时间点的模型对照组比较,突触后致密物厚度与突触间隙宽度明显增加,说明头穴丛刺法可以有效改善突触的形态,修复受损的神经元｡

树突棘是形成突触的关键部位,以往的研究表明,树突棘与各种形式的神经可塑性有关,并参与记忆和功能恢复[8]｡脑梗死发生后树突棘急剧下降｡Liu等[9]研究发现,电针百会､神庭能够降低微小RNA(miR)-134的表达,负向调节LIM结构域激酶1(LIMK1)以增加树突棘密度和突触数量,改善脑卒中后认知障碍｡谭春凤等[10]研究发现“醒脑开窍”针刺法能改善脑梗死大鼠突触形态结构,增加树突棘密度,改善大鼠神经功能｡

上述研究提示,针刺干预可以减轻脑梗死后突触超微结构的损伤及树突棘的缺失,促进神经功能的恢复｡

1.2针刺促进突触功能可塑性

大脑突触功能可塑性的两种主要生理形式———长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD),与神经损伤后调节功能恢复的突触相关机制存在密切联系｡LTP和LTD为学习记忆活动奠定了细胞水平的生物学基础,LTP可以通过获得､巩固和存储等方式增强长时记忆;LTD则与核实记忆内容相关,并对LTP进行调控[11]｡

谷氨酸受体参与α-氨基-3-羧基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)受体诱导LTP[12],增强突触可塑性｡阮晓迪等[13]实验表明,“通督调神”针刺法能促进脑缺血再灌注大鼠海马区谷氨酸受体和AMPA受体的表达,改善大鼠学习和记忆能力｡多巴胺D1/D5受体的激活促进海马LTP的诱导[14],这是记忆形成的细胞学基础｡Ye等[15]研究发现,针刺能够促进双血管闭塞大鼠多巴胺释放并逆转D1/D5受体的降低,减少LTP损伤,诱导海马突触可塑性,改善认知功能｡王静怡[16]通过建立全脑缺血模型发现,电针预处理能够诱导LTD发挥神经保护作用｡

上述研究表明,针刺干预可以对LTP和LTD进行调控,改善脑缺血后认知功能,促进突触可塑性,但研究机制目前并不完善,仍有待于进一步探索｡

2、针刺促进内源性神经发生

内源性神经发生是指内源性神经干细胞(NSCs)被激活后产生功能性神经元的过程,包括NSCs增殖､分化､迁移､成熟和神经环路的功能整合｡成体海马齿状回亚颗粒区(SGZ)和侧脑室下区(SVZ)内仍存在NSCs[17],可在脑损伤的刺激下产生功能性神经元[18],然而,这种能力是极为有限的,既往研究证实针刺可以增强内源性神经发生过程,恢复脑梗死后大脑的神经结构和功能｡

曹夏等[19]研究发现,巨刺能促进急性脑缺血再灌注损伤大鼠海马区NSCs增殖,发挥促进神经恢复的作用｡Luo等[20]研究发现,MCAO模型大鼠在造模成功后的3d,巢蛋白(Nestin)表达增加,可见大脑自我修复能力减弱了损伤,针刺后Nestin/溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)阳性细胞的表达进一步增加,说明针刺可以增强大脑的这种“自愈”能力,促进NSCs的增殖｡王露露[21]的研究发现,电针曲池､足三里通过激活miR-146b抑制跨膜体受体蛋白(Notch1)的表达,促进缺血侧成熟神经元的分化,改善脑缺血再灌注大鼠的运动功能｡孙丽莉[22]的实验表明,头穴透刺预处理能显著增加脑缺血再灌注大鼠BrdU､Nestin､BrdU/血清胶质纤维酸性蛋白(GFAP)､BrdU/神经元特异性烯醇化酶(NSE)阳性细胞的表达,促进NSCs的增殖和分化｡

上述研究结果表明,针刺干预能增强内源性神经发生,激活相关信号通路并调节神经发生相关因子的表达,促进脑缺血后NSCs的增殖和分化,显示出对脑梗死神经修复的有益作用｡

3、针刺促进轴突再生

脑梗死后的短时间内大量轴突丧失,受损区域通过轴突再生来建立新的功能连接,修复中枢损伤[23]｡轴突导向因子对调控轴突再生与发芽起着重要作用[24],目前4种常见的轴突导向因子包括:Slits家族､Semaphorins家族､Ephrins家族和Netrins家族｡

Slit分泌蛋白家族2(Slit2)是Slits家族中的一个亚型,与其受体环形交叉轴突导向受体同源物1(Robo1)相互作用,影响中枢损伤后的再生｡吕凯等[25]研究发现,电针内关､足三里能明显上调局灶性脑梗死后大鼠皮质Slit2/Robo1表达,调节神经元轴突生长及分支水平｡臂板蛋白(Sema)3C和Sema3A是Semaphorins家族的重要组成部分｡曹香玲[26]提出,电针足三里､曲池能降低梗死皮层Sema3C的表达,减少其对轴突生长的抑制作用｡轴突生长导向因子-1(Netrin-1)可与不同受体结合,参与调节轴突的定向与延长,指导神经干细胞迁移[27]｡吕凯等[28]研究发现,电针足三里､内关能明显上调局灶性脑梗死大鼠皮质Netrin-1与Sema3A的表达,促进轴突再生与修复｡促红细胞生成素肝细胞激酶受体配体B2(EphrinB2)/促红细胞生成素肝细胞激酶受体B2(EphB2)信号通路在调控轴突导向和再生等方面发挥重要作用[29]｡李洪亮等[30]研究发现,电针肝俞､肾俞能增强MCAO大鼠梗死灶周围皮质EphrinB2/EphB2信号通路对突触再生及重塑的促进作用｡

上述研究提示,针刺干预可以通过调节轴突导向因子,促进脑缺血后神经元轴突再生,丰富针刺治疗脑梗死后神经损伤的作用机制｡

4、针刺促进神经可塑性相关蛋白的表达

神经可塑性相关蛋白是调控神经可塑性的重要蛋白质,其表达强度与突触重塑､神经生长及轴突再生的状态一致｡

突触素(SYN)位于突触前囊泡上[31],与突触形成相关,是用来反映突触可塑性变化的重要蛋白｡李钦潘等[32]研究发现,“醒脑开窍”针刺法能明显提高脑缺血再灌注大鼠SYN的表达,促进大鼠早期运动功能恢复｡夏文广等[33]利用“滋水涵木”针刺法能诱导大鼠脑梗死后SYN的表达,增加神经传递,减少脑梗死体积,改善神经功能｡

突触后密度蛋白-95(PSD-95)位于突触后膜[34],通过促进神经递质的分泌及调节突触后膜结构稳定性调控突触可塑性｡谢莉娜[35]提出,电针曲池､阳陵泉上调了脑卒中肢体痉挛大鼠海马区γ-氨基丁酸a型(GABAa)受体､SYN､PSD-95mRNA及蛋白表达,促进突触修复,调节突触可塑性,改善神经功能及肌张力｡Zheng等[36]研究提示,头针能提高MCAO大鼠脑源性神经营养因子(BDNF)､GABAa受体､PSD-95的表达,减轻脑卒中造成的级联反应,参与神经保护,改善认知功能｡

神经生长相关蛋白-43(GAP-43)是一种分布在轴突生长锥末端和突触前膜的特异性磷酸蛋白[37],与神经细胞生长､突触重建和轴突再生密切相关[38]｡郑梦雨[39]提出,电针刺激脑缺血再灌注大鼠能上调GAP-43的表达,抑制半胱天冬酶-3(Caspase-3)的表达,抑制神经细胞凋亡并加速神经细胞的修复和再生,改善大鼠运动功能｡宓丹等[40]研究发现,眼针刺激脑缺血再灌注大鼠眼周特定穴“肝区”“肾区”可补益肾气,上调GAP-43的表达,从而促进脑缺血后神经元轴突的再生和突触的重建｡徐磊等[41]研究表明,“醒脑开窍”针刺法联合康复训练增加大鼠梗死灶周围皮质GAP-43的表达,有效促进运动功能的恢复｡

上述研究提示针刺干预可影响SYN､PSD-95､GAP-43等神经可塑性相关蛋白的表达水平,促进脑梗死后的神经修复｡

5、针刺调节神经营养因子的表达

神经生长因子(NGF)､BDNF､神经营养素-3(NT-3)是哺乳动物神经营养因子(NTFs)家族的重要成员[42],可以明显提高脑缺血后海马神经元的兴奋性,改善神经元的病理状态,促进神经元损伤后的修复及再生[43-44]｡章显宝等[45]研究发现,项丛刺针法能上调MCAO大鼠BDNF､NGF蛋白的表达,减轻脑缺血后的神经元损伤,发挥神经保护和修复作用｡田嘉琦等[46]研究表明,头穴丛刺法能促进脑缺血再灌注大鼠BDNF蛋白和基因的表达､抑制p75神经营养素受体(p75NTR)蛋白和基因的表达,防止p75NTR与BDNF的结合,减少一系列级联反应,从而抑制神经细胞凋亡｡谢青等[47]报道,头针联合背俞穴毫火针点刺提高了NGF､BDNF､NT-3水平,促进脑梗死偏瘫患者神经功能恢复｡

对于其他NTFs,既往研究证实,血管内皮生长因子(VEGF)[48]可以促进轴突生长并参与神经损伤修复与再生,刘燕等[49]运用“通督调神”针刺提高了脑缺血再灌注大鼠VEGF､NGF的表达,加快了神经细胞损伤修复的速度,改善大鼠神经功能｡胶质源性神经营养因子(GDNF)[50]参与神经元的增殖分化,且能保护缺血后的脑组织损伤｡李淼[51]提出,眼针治疗可以促进脑缺血再灌注大鼠GDNF､BDNF､NGF等神经营养因子的表达,促进神经元的增殖并影响神经元的转归｡

因此,针刺增强神经可塑性的能力依赖于神经营养因子的调节,从而改善脑缺血后的神经功能缺陷｡

6、针刺调节星形胶质细胞

星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的胶质细胞,占中枢神经系统所有神经胶质细胞的20%~40%,对突触的调节､抗氧化剂的产生､血脑屏障的维持和神经递质的代谢具有重要作用,也在神经疾病中扮演着重要角色[52]｡脑缺血后,星形胶质细胞大量增生,移除坏死组织､限制谷氨酸的神经毒性作用､促进突触发芽以及神经生长营养因子的表达｡然而星形胶质细胞的激活呈现两面性,其大量增生也会威胁附近的神经元生存,阻碍神经元与神经元间的联系,产生毒性作用的因子,形成化学胶质屏障(胶质瘢痕),严重影响神经再生,阻止轴突伸长｡Jiang等[53]研究表明,针刺能抑制星形胶质细胞的过度增殖和分化,降低对轴突再生的抑制作用｡因此,针刺能通过调节星形胶质细胞影响神经可塑性,但目前缺乏针刺对其内在关联通路的研究,针刺干预星形胶质细胞对脑梗死后神经可塑性的关键调控环节尚需深入阐明｡

7、小结

文章综述了近十年针刺对脑梗死神经可塑性的影响机制,发现针刺可在多途径､多靶点发挥干预作用,构建多维机制体系,主要体现在以下方面:1)减轻突触超微结构和树突棘的损伤､诱导LTP和LTD改善突触结构与功能可塑性;2)激活相关信号通路并调节神经发生相关因子的表达促进内源性神经发生;3)调节轴突导向因子及相关受体的表达促进轴突再生;4)促进神经可塑性相关蛋白的表达;5)调节神经营养因子的表达;6)调节星形胶质细胞｡综上所述,针刺干预加强了神经可塑性介导的结构重塑和功能恢复,重建受损神经网络,恢复神经系统稳态,有力推动了脑梗死后神经损伤的恢复进程,缩短了患者的康复平台期,减轻了患者家庭与社会的沉重负担｡

然而,当前研究仍有许多不完善之处,需要未来更深入地探讨,如自发性和治疗性介导的神经可塑性修复机制是否重合;神经可塑性各靶点与信号通路之间是否存在联系;电针刺激较手针刺激是否对神经可塑性的调控产生更优影响;如何将动物实验结果合理运用于指导临床实践;针刺介入最佳时间窗､干预疗程､电针参数､穴位配伍应当如何规范统一等｡目前研究尚处于动物实验阶段,临床试验相对数量较少,且质量较低,因此,在未来的时间里,中医药研究者还需要多中心､随机､对照的临床研究和相关机制的高质量系统研究,充分利用现代多组学､分子影像学､人工智能深度学习等技术,以获得更确切的结论,解析针刺干预脑梗死等其他慢性､重大神经系统疾病的机制内涵｡

参考文献:

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[33]夏文广,郑婵娟,张璇,等.“滋水涵木”针刺对局灶性脑缺血再灌注大鼠血管内皮生长因子､突触素表达的影响[J].神经损伤与功能重建,2017,12(1):14-18,47.

基金资助:天津市教委科研计划项目(2022KJ170);

文章来源:陶锋,邓士哲,朱巍明,等.针刺对脑梗死神经可塑性影响机制的研究进展[J].天津中医药,2025,42(02):253-257.