1、丹剂

丹剂是中医外科的特色剂型。晋·葛洪发现了具有医疗价值的化合物或矿物药。高秉钧《疡科心得集》称“外科若无升降两丹,焉能立刻奏效”,指出了丹剂在中医外科中的重要地位。后世外科普遍使用“降丹”和“升丹”治疗疮、疔、痈、疽及外伤感染等人体表面炎症,具有较好疗效[1,2]。升丹用于溃疡初起,脓腐未脱,脓水不净,新肉未生,其提毒生肌作用优于降丹;降丹长于蚀肉与化腐,用于腐蚀组织,浅表脓肿,脓成未溃,脓腐溃后,腐肉不脱,疮口太小,形成窦道者[3],腐蚀性高于升丹。

1.1白降丹

白降丹,又名降药,白指颜色纯白,降是将原料置于特制的罐子里,使其向下沉降,因此得名。首见于清·蒋示吉《医宗说约》,许楣《徐评·外科正宗》记载:“点药及去顽肉,以白降丹为最妙。呼脓拔毒,去腐生肌。”《医宗金鉴》云:“若遇气虚之人,则惟恃药力以化之……此丹治痈疽发背,一切疔毒,用少许。疮大者用五、六厘,疮小者用一、二厘,水调敷疮头上。初起者立刻起疱消散,成脓者即溃,腐者即脱消肿,诚夺命之灵丹也。”白降丹由水银、火硝、白矾、食盐等药物制炼而成,化学成分主要含二氯化汞及氯化亚汞,不纯品可杂有氧化汞及三氧化砷,具有解毒消肿止痛的功效,可治疗肿疡成脓难溃、溃疡脓腐难去或瘘道难愈等。其在体外对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、乙型溶血性链球菌、白色念珠菌具有强大的广谱杀菌作用[4]。白降丹有强烈的刺激性和腐蚀性,误服或经皮肤黏膜吸收可致细胞代谢紊乱及肝肾损伤。氯化亚汞是一种典型的肾毒性毒物,可引起中毒性肾病。《串雅内外编》记载:“此丹比升丹功速十倍,但性最烈,点毒甚痛,法用生半夏对搀,再加冰片少许,能令肉麻不痛。”

1.2红升丹

升丹也称升药,是将原料药品置于锅内,锅下燃火,使其变成气体向上升腾,用升华的方法制成。红升丹由水银、火硝、白矾、雄黄、朱砂等药制炼而成,因其主要成分氧化汞为红色而得名,是目前中医外科临床上最为常用的提脓祛腐药物。其首载于《外科正宗·升白灵药法》曰:“凡疮久不收口,用此研细掺上少许,其口易完,若入于一般收敛药中,用之其功效甚捷。”《医宗金鉴》载:“此丹治一切疮疡溃后,拔毒去腐、生肌长肉,疮口坚硬内黯紫黑,用丹少许,鸡翎扫上立刻红活。疡医若无红、白二丹,绝无立刻取效。”拔毒提脓、去腐生新、长肉敛口,可用于治疗难愈性创面和抗生素耐药菌株感染创面,对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及真菌均有抑制作用[5],体外实验[6]已证实其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等具有强大的杀菌作用。升丹进入病灶组织后,氧化汞缓慢解离成汞离子,与细菌酶的巯基结合,使酶失去活性,导致细菌死亡;汞离子与局部坏死组织的蛋白质生成变性蛋白盐,容易与正常组织分离,从而达到祛腐的作用。小剂量升丹可调节创面肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-2受体(IL-2R)水平[7,8],提高创面肉芽组织羟脯氨酸含量和成纤维细胞数量,促进创面肉芽生长,有利于创面愈合[9,10]。

创面使用红升丹后脓液渗出增多,是创面在药物作用下局部组织代谢旺盛、气血充足的表现,是血浆内各种成分自血管内向外渗出的物质,其中包括大量的中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和多种生长因子、炎症介质,这种渗出不但能稀释毒素,促进白细胞的吞噬作用,而且可以刺激创面肉芽与上皮生长。尽管一些创面的细菌学培养有细菌生长,但其创面仍能良好生长[7]。

红升丹辛、热、燥,有大毒。毒理实验[11]发现,1 041.9 mg/kg剂量的红升丹对破损及完整皮肤大鼠均产生明显的急性毒性,毒性反应涉及呼吸、消化、泌尿和神经系统。对家兔破损皮肤单次给予一定量的红升丹,可导致家兔血汞水平暂时性升高,天冬氨酸氨基转移酶、血清肌酐和尿素氮水平也有暂时性变化,并出现肝脏和肾脏的病理性改变[12]。使用红升丹应严格控制剂量,一般每次使用不超过0.03～0.1 g。

1.3九一丹及其类方

由于氧化汞具有一定腐蚀性和强烈毒性,故临床多将红升丹稀释应用,即另加赋形药(一般为熟石膏粉)或与其他药物按比例配伍,成为“九一丹”“八二丹”“五五丹”等(即升丹与赋形药按1∶9,2∶8,1∶1配伍)[7]。临床研究[13]发现外敷九一丹及凡士林纱布治疗下肢静脉溃疡,与口服迈之灵加外敷莫匹罗星及凡士林纱布随机对照,治疗组总有效率为93.3%,优于对照组的73.3%,肉芽生长情况以及创面愈合时间均显著优于对照组。实验研究[9]发现外用五五丹或九一丹可清除小鼠机械性创面的坏死组织,促进创面肉芽组织生长,促进和改善创面微循环,减少微血栓的形成,并且五五丹作用强于九一丹,增加创面营养与血供,从而促进创面愈合。

中医外科将疮面分为阴证和阳证,阳证可使用八二丹、九一丹,阴证选用七三丹、五五丹;若溃疡疮口太小,脓腐难去者,可用白降丹引脓外出;腐肉已脱,脓水将尽时,用生肌散、八宝丹生肌收口,无论阴证、阳证均可直接掺布于疮面上使用[14]。

红升丹、五五丹和白降丹外用15 d,可造成小鼠肾脏肾小管损伤,且以远曲小管损伤最为明显[15,16]。五五丹连续外用28 d并且停药7 d对破损皮肤大鼠肾脏(主要为肾小管)产生了明显的病理性损害,卵巢、子宫、睾丸、肝脏、胸腺、皮肤亦受到不同程度的损害,并诱导肾小管上皮细胞发生凋亡,损害作用和凋亡程度与用药剂量及时间密切相关,且具有一定的可逆性[17]。

1.4三仙丹

三仙丹亦称小升丹,由水银、火硝和明矾组成,若再加皂矾、雄黄、朱砂等则称大升丹。《疡科心得集》曰:“红升丹一名三仙丹,一切疮疡溃后,拔毒去腐,生新长肉,疮口坚硬,肉黯紫黑,用丹少许,鸡翎扫上,立刻红活。”三仙丹治疗皮肤慢性溃疡患者114例,总有效率为96%[18]。三仙丹治疗疮口坚硬、色泽紫暗的溃疡,可见疮口表面附有一层坏死组织,并有脓性分泌物流出,拭去脓腐后,可见新生肉芽组织,说明其有提毒去腐生新长肉的作用。

三仙丹临床常与熟石膏相配。《神农本草经》记载熟石膏可疗“产乳金疮”;《中药学》记载:“石膏煅后,清热作用大减,性变收敛,研末外敷,有生肌敛疮之功,为外科常用。”石膏煅后其成分为无水硫酸钙,具有收敛黏膜、减少分泌的作用。在溃疡后期,腐肉已脱,脓水甚少时,用熟石膏比例大的剂型,如九一丹,确能生肌收口,促使溃疡愈合。三仙丹的主要成分是氧化汞,遇强光及热能析出水银变成黑色,故应置于有色器皿中保存,以免析出水银,降低药效。

1.5七星丹

七星丹(组成:煅石膏、寒水石,各30 g;硼砂、朱砂、轻粉、银朱、冰片,各9 g)能拔毒生肌,用于各种体表溃疡,有脓无脓均可。难愈溃疡若单用生肌收敛药,有闭门留寇之弊,且难以生新;若用拔脓去腐药虽可拔毒祛邪,却难以生肌而全其功。七星丹兼具二类掺药之优点,既拔脓去腐,又能促进局部气血循环,助新生肉芽组织生长。将56例皮肤慢性溃疡患者随机分为生肌散组和七星丹组,治疗4周后,七星丹组溃疡面积明显小于生肌散组[19]。七星丹治疗糖尿病足溃疡的临床研究[20]发现,治疗组(清创后七星丹局部外掺,之后使用重组牛碱性成纤维细胞生长因子局部喷洒)治愈率52.6%,总有效率94.7%;与对照组(清创后重组牛碱性成纤维细胞生长因子局部喷洒)治愈率27.8%,总有效率61.1%比较,差异有统计学意义(P<0.05)。本药性质平和,对溃疡无刺激性。若将方中轻粉易为珍珠粉,其拔脓去腐功效虽有降低,但生肌之力更强。

2、散剂

包括复方中药散剂(珠香散、蚓黄散、丹黄散、化腐生肌散、拔毒生肌散等)和单味中药散剂(血竭粉、乌梅粉、珍珠粉、麝香、轻粉等)均可用于不同时期的创面。

2.1珠香散

珠香散(组成:珍珠粉4.5 g、麝香1.5 g、琥珀面15 g、乳香30 g)是首都医科大学附属北京中医医院著名皮外科专家赵炳南经验方,是生肌长皮的有效方药,治疗慢性下肢溃疡总有效率达90%[21];适用于清洁的创面,如小面积烧烫伤或慢性疮疡经化腐治疗后,表面腐肉已尽肉芽新鲜清洁者。可用棉棒或羽毛蘸药粉轻轻薄撒于创面上,表面再敷盖保护性油纱条或软膏,每日换药1次。用药期间局部创面分泌物增多,遗留瘢痕较小[22]。其中人工麝香是中医治疗溃疡的最常用的外用药,具有辛香走窜之性,能消肿止痛、通经活络,开窍辟秽、防腐消毒;珍珠粉外用可生肌长肉,治疗疮疡久不收口;乳香具有活血消肿、止痛生肌之功,对肿毒、溃疡及黏膜炎症有较好的疗效;琥珀属于树脂类,入心肝二经,能化瘀消肿、敛湿生肌。全方合用,共奏活血化瘀、生肌长皮敛口之功[23]。

临床研究[23]发现珠香散有助于缓解慢性小腿疼痛性皮肤溃疡患者疼痛症状,提高转化生长因子(TGF-β1)mRNA表达,促进创面愈合,提高治疗效果。动物实验[24]发现,珠香散治疗可使阿霉素处理大鼠慢性皮肤伤口处新生毛细血管增生明显,通过改善伤口的血液循环发挥活血通脉作用,促进伤口组织的TGF-β1表达,促进肉芽组织的增生及胶原合成,促进伤口愈合。

2.2蚓黄散

蚓黄散由黄柏、地龙和血竭三味中药组成,以清热解毒利湿为法,祛腐与生肌并重,促进创面愈合,降低截肢率[25]。使用蚓黄散外治糖尿病足溃疡湿热毒盛型患者,对照组外敷甲硝唑葡萄糖注射液,治疗组总有效率为96.7%,对照组总有效率为83.3%;与对照组相比,蚓黄散外治可明显改善糖尿病足溃疡患者临床症状(P<0.01),降低晚期糖基化终末产物(advanced glycosylation end products,AGEs)及炎性因子(hs-CRP、TNF-α和IL-1)水平,提高生长因子(VEGF、EGF、bFGF、PDGF)表达[26]。使用蚓黄散外治糖尿病大鼠溃疡创面,西药组予以甲硝唑注射液外敷,结果表明蚓黄散可明显促进大鼠糖尿病溃疡创面的愈合,其机制可能与改善大鼠的炎性状态,提高大鼠血清中生长因子含量,降低AGEs水平,促进毛细血管新生、成纤维细胞的增殖有关[27]。

2.3丹黄散

丹黄散由丹参、大黄、沉香、没药、松香、当归等药物组成。在常规治疗糖尿病足溃疡基础上局部外敷丹黄散,能刺激肉芽组织增生,减少溃疡创面分泌物,促进创面修复[28]。

2.4轻粉

主要成分为水银、食盐、白矾等,为用升华法制备的氯化亚汞结晶,始载于《本草拾遗》[2]。其有攻毒、去腐之功效,研末掺敷患处用于痈疽疮疡。轻粉在汞制剂中是毒性较小的一个品种,但与水共煮则分解成氯化汞、金属汞,二者均有剧毒;在曝光时,颜色渐渐变深,亦起同样变化而具剧毒,因此应用轻粉,不宜做成丸剂,更忌在烈日下晒丸或长期放置。轻粉辛寒有毒,内服0.1～0.2 g中毒症状同白降丹。

2.5珍珠粉

珍珠粉的单方或复方在压疮的临床应用上均有非常好的效果。珍珠的主要成分钙能减轻毛细血管壁的通透性,减少渗出物形成,有利于新鲜肉芽生长;钾、钠是人体体液和细胞物质的主要成分,以阳离子的形式存在于细胞的内外液中,并维持一定的浓度梯度,具有利尿、消炎、防腐等作用;锌是许多重要酶的构成物质,能加速组织修复[29]。临床研究发现,用珍珠粉治疗压疮21例,浅度溃疡(18例)经1～2 d治疗后创面干燥结痂,3～5 d创面愈合;深度溃疡(3例)用珍珠粉治疗3 d后结痂,10 d后创面愈合1例,余2例效果不明显[30]。用珍珠粉治疗创面溃疡55例,治愈好转率为96%[31]。此外,珍珠粉分别联合利凡诺、复方磺胺甲唑、罗红霉素治疗Ⅱ期及Ⅱ期以上压疮患者,都获得了良好疗效,缩短创面愈合时间,减轻患者痛苦[32,33,34]。

2.6麝香粉

麝香对经久不愈、渗出物较多的创面效果好,麝香水敷料治疗感染创面临床总有效率为95%[35]。麝香是雄麝的肚脐和生殖器之间腺囊的分泌物,干燥后呈颗粒状或块状,麝香有调节创面氧化张力,促进毛细血管生成的作用,有利于坏死组织和纤维蛋白的溶解,可促进多种生长因子的释放,麝香还具有抑制毛细血管通透性增加和抑制白细胞游出作用。另外麝香中的水溶性蛋白对体液免疫和细胞免疫有增强作用。

2.7乌梅粉

乌梅具有消炎、拔毒、收敛、去腐和蚀胬等功效,古书记载其有“外敷能消疮毒,并治胬外突”,以及“恶疮胬肉,亦烧灰研敷,恶胬自消”的功效,其渗透迅速,收敛快,对胬肉有很强的抑制和腐蚀作用,从而使炎症消失,创面干燥,痴皮形成,发挥生肌收口的功效。应用乌梅粉治疗甲沟炎治愈率达96.7%[36]。

2.8血竭粉

血竭粉可用于治疗血瘀阻络证创面、疼痛性创面[37]和烧伤创面[38]。笔者在临床实践中总结认为应该根据创面的变化,在不同时期灵活应用不同的掺药。虽然丹药对肝肾功能等有一定的毒性及刺激性,但其临床疗效好,如做好其安全性研究,可以在临床推广应用。北京中医医院外科传统制剂朱红膏是化腐生肌法的代表方剂,临床应用60年,疗效卓著(有效率达到84.2%)[39],一直以来作为治疗慢性皮肤溃疡的临床一线用药,在国家重大自然灾害如汶川地震、玉树地震伤员创伤性溃疡的救治方面发挥了重要作用。朱红膏汞含量平均值为16.72%,安全用药剂量为1.08 g/d,安全用药周期为6周,用药面积不宜超过60 cm2,合理适量使用朱红膏不会引起毒性损害[40,41,42,43,44]。上述朱红膏的安全性研究结果解决了含汞制剂的安全性质疑问题。针对阳证创面,使用朱红膏后创面表现为分泌物增多,腐去肌生,当创面长出新鲜肉芽组织时可更换其他生肌长皮药物。

中药散剂制备工艺简单,剂量易于控制。首都医科大学附属北京中医医院疮疡外科专家吕培文认为临床外用散剂应与创面愈合过程中气血阴阳的动态变化相关,尤其适用慢性难治性各类疮疡,根据创面不同状况采用更精准手段因势驱邪,其散剂应用更灵活,临床操作方便,简单易行。吕老曾治疗1例腮腺混合瘤术后放射性溃疡患者,根据其创面变化过程中发生的症状在主治用药基础上,分别使用麝香粉、血竭粉及珍珠粉等散剂,以加强对症用药力度。如阴证创面可加用人参面或肉桂粉等,如慢性骨髓炎、淋巴结核溃疡、糖尿病足等。吕老认为散剂应用也应遵循首辨阴阳,尤其临床阴证与阳证相互转变,创面变化多端,创面深度、感染轻重、肉芽生长状态、渗出多少等均需严密观察。如渗出较多可用祛湿散以清热祛湿收敛创面,肉芽水肿影响上皮生长可用乌梅粉直接撒布水肿胬肉创面上用纱布压扎,可起到祛湿收敛、平胬肉作用,疮面肿痛可布散少许麝香粉以驱毒止痛。

目前针对掺药的研究还不够深入,缺乏标准化,各中医院的院内制剂,只能在医院内部使用,从而限制了掺药的推广和研发。作为中医外科医生,如能在继承的基础上有所创新,比如减毒增效或者改良剂型,将有助于中医外科的现代化和标准化。

参考文献： 

[1]吴军,曾西北,阿比丹.中药丹剂类药物分析[J].新疆中医药,2008,26(3):64-65. 

[2]汪洪,张文叶.丹剂类药物的沿革及药理作用浅析[J].时珍国医国药,2004,15(10):690. 

[3]江玉,和中浚.明清医家应用外科丹药概述[J].时珍国医国药,2011,22(6):1476-1477. 

[4]苏福友,郝素珍,刘蕾,等.白降丹广谱杀菌效力的实验研究[J].中医药研究,1991(2):49-50. 

[5]左金明,胡宝生,袁勇.红升丹和黄升丹抑菌效果的实验[J].基层中药杂志,1999(4):14. 

[6]周邦靖,周六贵.红升丹、白降丹对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌杀菌效力的测定[J].成都中医学院学报,1982(3):60-61. 

[7]陈红风,朱滢.红升丹现代研究进展[J].中国中药杂志,2012,37(6):746-748. 

[8]姚昶,许芝银.红升丹提毒祛腐机理的实验研究[J].南京中医药大学学报(自然科学版),2001,17(4):227-229. 

[9]姚昶,许芝银.升丹制剂对小鼠机械性创面微循环影响的实验研究[J].南京中医药大学学报(自然科学版),2000,16(4):217-218. 

[10]姚昶,许芝银.升丹制剂对创面肉芽生长影响的实验研究[J].江苏中医,2000,21(4):44. 

[11]黄倩.升丹制剂外用急性毒性及皮肤刺激性实验的研究[D].南京:南京中医药大学,2011. 

[12]曹玉娥,陈小淼,周志兰,等.不同剂量的含汞制剂对家兔急性毒性的研究[J].中国中药杂志,2012,37(6):723-727. 

[13]李萍,张思嘉,王臬.九一丹外用治疗下肢静脉性溃疡的临床研究[C]//中华中医药学会第八次外治学术会议论文集.南宁:中华中医药学会,2012:189-193. 

[14]张双强,裴晓华,张艳冉,等.疮疡外治临床研究进展[J].世界中西医结合杂志,2014,9(11):1252-1256. 

[15]陈荣明,许芝银.白降丹对小鼠肾脏的毒性和机理探讨[J].江苏中医,1996,17(6):41-43. 

[16]陈荣明.小鼠皮肤创面外用红升丹及其制剂对肾脏的毒性和机理初探[J].南京中医药大学学报,1995,11(2):73-75. 

[17]李永刚.升丹制剂—五五丹外用对大鼠的肾毒性及毒性机制研究[D].南京:南京中医药大学,2012. 

[18]冯保卫,李月英.三仙丹治疗皮肤慢性溃疡的探讨114例临床分析[J].山西中医学院学报,2001,2(4):44-45. 

[19]雷晴,陈明岭,艾儒棣,等.七星丹治疗皮肤慢性溃疡56例临床观察[J].四川中医,2016,34(4):171-173. 

[20]杨红,岳仁宋.七星丹治疗糖尿病足溃疡临床观察[J].四川中医,2016,34(7):177-178. 

[21]杨丽彩,康煜冬,李萍,等.中药珠香散治疗慢性难愈合性下肢溃疡的临床研究[J].医学研究通讯,2000,29(12):41-42. 

[22]张志礼,唐整.中药珠香散治疗皮肤坏死性溃疡[J].中成药,1983(8):25. 

[23]黎英豪,杨现松,杨萍萍.珠香散对慢性皮肤溃疡患者疼痛程度及转化生长因子影响研究[J].陕西中医,2017,38(1):88-89. 

[24]杨丽彩,李萍,徐宝婴,等.中药珠香散对慢性皮肤伤口愈合过程中TGFβ1 mRNA表达的影响[J].中国病理生理杂志,2001,17(5):471-472. 

[25]杨博华,张耀圣,赵树森.蚓黄散外治糖尿病足溃疡的临床观察[J].中医外治杂志,2001,10(4):22-23. 

[26]李友山,杨博华.“蚓黄散”干预糖尿病足溃疡愈合过程中AGEs与促愈合因子相关性研究[J].世界科学技术-中医药现代化,2015,7(2):350-355. 

[27]李友山,杨博华,冀凌云.中药“蚓黄散”对大鼠糖尿病溃疡创面形态及促愈因子的影响[J].环球中医药,2016,9(1):10-14. 

[28]王安宇,乔艺杰,魏良纲.丹黄散外敷治疗糖尿病足的临床疗效观察[J].贵州医药,2011,35(6):505-507. 

[29]张恩,邢铭,彭明生.珍珠的成分特点研究[J].岩石矿物学杂志,2007,26(4):381-386. 

[30]陈秀英.珍珠粉治疗褥疮21例[J].实用中医药杂志,2004,20(2):87. 

[31]毛咏旻,曾国武.珍珠粉治疗创面溃疡55例疗效观察[J].浙江中医学院学报,2004,28(5):49. 

[32]王爱芬.珍珠粉与罗红霉素联合外敷治疗Ⅱ度以上压疮的疗效观察[J].海峡药学,2011,23(11):118-119. 

[33]陈天炳,刘俊.珍珠粉与复方磺胺甲恶唑合用治疗压疮疗效观察[J].中国当代医药,2010,17(35):50. 

[34]李艳君,傅继红.利凡诺联合珍珠粉外敷治疗压疮10例疗效观察[J].上海医药,2012,33(24):30,31. 

[35]才仁拉毛.麝香湿敷治疗感染性创面的疗效观察[J].青海医药杂志,2014,44(12):16-17. 

[36]李嫔.乌梅粉治疗甲沟炎30例[J].福建中医药,1996(2):48. 

[37]朱艳萍.吕培文治疗下肢慢性溃疡经验总结[J].北京中医药,2014,33(9):660-662. 

[38]黄崇根,吕国忠.血竭在烧伤创面中的应用[J].中华损伤与修复杂志(电子版),2008,3(1):108-112. 

[39]吕培文,张苍,宋孝瑜,等.朱红膏治疗慢性溃疡的临床研究[J].中国中西医结合外科杂志,2003,9(5):364-366. 

[40]王桂英,林含,张旭辉,等.朱红膏治疗慢性皮肤溃疡的临床安全性研究[J].北京中医药,2016,35(1):70-72. 

[41]王乐平,罗玲,董建勋,等.朱红膏促进大鼠慢性皮肤溃疡创面愈合量效关系研究[J].中华中医药杂志,2013,28(5):1237-1240. 

[42]董建勋,王乐平,李建荣,等.朱红膏毒性靶器官及安全用药范围研究[J].中华中医药杂志,2011,26(6):1293-1295,插一. 

[43]林含,张旭辉,董建勋,等.朱红膏对皮肤破损模型大鼠量毒关系研究[J].中华中医药杂志,2013(5):1474-1479. 

[44]李卫敏,毛克臣,李洋.朱红膏中汞离子的含量测定研究[J].中国实验方剂学杂志,2001,7(3):20-21.

何秀娟,刘青武,陈佳,林燕,李萍.掺药治疗皮肤溃疡研究进展[J].北京中医药,2020,39(06):647-651.

基金： 国家自然科学基金项目(81774312,81774328).