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原发性胆汁性胆管炎不同证型与肝组织病理相关性研究

2024-09-06 105 上传者：管理员

摘要：目的探讨原发性胆汁性胆管炎(PBC)不同证型与肝组织病理的相关性。方法将88例PBC患者进行辨证分型、实验室检查、肝组织活检，统计合并疾病情况，常规判定PBC患者炎症评分和肝纤维化分期。结果 PBC患者的中医证型分布由高到低依次为肝肾阴虚证、肝郁脾虚证、湿热蕴结证、瘀血阻络证。统计结果显示，肝郁脾虚证、湿热蕴结证熊去氧胆酸(UDCA)应答率高于瘀血阻络证(P<0.05),肝肾阴虚证、瘀血阻络证肝硬化发生率高于肝郁脾虚证(P<0.05);瘀血阻络证血清碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBiL)、直接胆红素(DBiL)、总胆汁酸(TBA)水平高于肝郁脾虚证(P<0.05),肝肾阴虚证TBA水平高于肝郁脾虚证(P<0.05),湿热蕴结证血清总胆固醇(TC)水平高于肝郁脾虚证(P<0.05)。4种证型在合并高脂血症、干燥综合征(SS)上比较差异有统计学意义(P<0.05),其中湿热蕴结证PBC患者高脂血症发生率高于肝郁脾虚证(P<0.05),肝肾阴虚证PBC患者SS发生率高于湿热蕴结证(P<0.05)。4种证型在肝组织炎症分级及纤维化分级分布上有显著差异(P<0.01)。其中，肝肾阴虚证、瘀血阻络证的纤维化分级显著高于肝郁脾虚证(P<0.01)。结论 PBC肝肾阴虚证、瘀血阻络证可能与肝纤维化的程度相关。

关键词：
中医证型
原发性胆汁
肝组织病理
胆管炎
自身免疫
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原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种典型的自身免疫性肝病，以女性好发、破坏性淋巴细胞性胆管炎和特异性抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies, AMA)阳性为特征，其发病机制复杂，目前尚未完全阐明，与免疫遗传学、环境因素、细胞对损伤的反应及胆道碳酸氢盐伞功能失调等相关[1]。我们发现中医对PBC的研究尚缺乏统一认识。本文旨在通过分析PBC患者不同中医证型与临床特点尤其是肝组织病理特征的关系，寻找肝组织病变程度较重的中医证型，以便对肝组织炎症、纤维化程度较重的中医证型提前干预，预防患者发展为肝硬化、肝癌，丰富“治未病”学术思想的内涵。

1、资料与方法

1.1一般资料

全部88例均为2019年9月至2022年12月江苏省中医院感染科诊断为PBC的患者。

1.2病例选择

1.2.1诊断标准

西医诊断参照《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南》[2],满足以下3条标准中的2条即可诊断：①存在胆汁淤积的生物化学证据[主要是碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰氨基转移酶(GGT)升高],且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；②AMA或AMA-M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体(抗GP210抗体、抗SP100抗体)阳性；③组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据。中医证候诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]、《中医内科学》[4]、《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》[5],分为肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、湿热蕴结证、瘀血阻络证4个主要证型。由2名副主任中医师进行独立中医辨证，若两者辨证结果相同则确立证型，若结果不同，则由预先设定的一位主任中医师参加讨论后确定中医证型[6-9]。

1.2.2纳入标准

符合PBC的诊断标准及中医辨证标准；年龄18～75岁；性别不限；本研究经江苏省中医院医学伦理委员会批准(2021NL-101-03),患者自愿参加本课题并签署知情同意书。

1.2.3排除标准

合并其他类型肝炎如病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎及遗传代谢性肝病患者；经影像学检查明确有肝癌、胆管癌、胆总管狭窄、胰腺癌等肝外胆汁淤积性疾病者；中医证候缺失，常规四诊难以明辨其证者；合并心脑血管、肝、肺、肾、造血系统等严重原发性疾病及精神病患者。

1.3观察指标

1.3.1一般资料

收集患者资料，包括性别、年龄、病程、中医证型，是否有肝硬化，熊去氧胆酸(UDCA)应答情况，是否合并高脂血症、原发性高血压、胆囊炎、干燥综合征(SS)、人类疱疹病毒(EB)感染相关疾病。

1.3.2生化检查

采集空腹静脉血5 mL,经离心后采用全自动生化仪检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、ALP、GGT、总胆红素(TBiL)、直接胆红素(DBiL)、总胆汁酸(TBA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

1.3.3肝穿刺病理

患者2周内行肝穿刺活检，在彩色超声引导下通过弹射式组织活检枪方法取得肝组织。经固定、常规脱水、浸蜡包埋、切片后苏木素-伊红(HE)染色、马松(Masson)染色及网状纤维染色。由医院病理科2名病理医师完成。评价汇管区和小叶内炎症、肝纤维化。参照Scheuer评分系统进行炎症和纤维化分级[2,5]。

1.4统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计分析，计量资料符合正态分布用均数±标准差

表示，并且方差齐性，进行多组间方差分析，若有统计学意义，则进一步选择LSD-t检验进行两两比较；不符合正态分布用中位数(四分位数间距)表示，采用Kruskal-WallisH检验进行分析，若差异有统计学意义，则采用单因素ANOVA检验进行两两比较；计数资料，无序变量多组间比较采用χ2检验；肝组织病理炎症及纤维化分级变量采用Kruskal-WallisH检验统计分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料

PBC88例，男12例，女76例；平均年龄(53.69±8.29)岁；病程[12(2,36)]月；UDCA应答不佳25例(28.41%);肝郁脾虚证27例(30.68%),肝肾阴虚证31例(35.23%),湿热蕴结证18例(20.45%),瘀血阻络证12例(13.64%)。

2.2不同证型PBC一般资料比较

88例PBC患者中，4种证型性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05);在UDCA应答方面，肝郁脾虚证、湿热蕴结证应答率均高于瘀血阻络证，比较差异均有统计学意义(P<0.05);在并发肝硬化方面，肝肾阴虚证、瘀血阻络证发生率均高于肝郁脾虚证，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

与肝郁脾虚证比较，*P<0.05;与瘀血阻络证比较，△P<0.05。

表1不同证型PBC一般资料比较

2.3不同证型PBC实验室相关指标比较

瘀血阻络证ALP、TBiL、DBiL、TBA水平高于肝郁脾虚证(P<0.05,P<0.01),肝肾阴虚证TBA水平高于肝郁脾虚证(P<0.05),湿热蕴结证TC水平高于肝郁脾虚证(P<0.05)。4种证型hs-CRP、ALT、AST、ALB、GLB、GGT、TG、HDL-C、LDL-C水平及总ANA、AMA-M2阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

中位数(四分位间距)

与肝郁脾虚证比较，*P<0.05,**P<0.01。

表2不同证型PBC实验室相关指标比较

2.4不同证型PBC合并高脂血症、原发性高血压、胆囊炎、SS、EB感染情况比较

88例PBC患者中，合并高脂血症37例(42.05%),合并原发性高血压15例(17.05%),合并胆囊炎10例(11.36%),合并SS15例(17.05%),合并EB感染12例(13.64%)。4种证型合并高脂血症、SS比较差异有统计学意义(P<0.05),其中湿热蕴结证合并高脂血症率高于肝郁脾虚证(P<0.05),肝肾阴虚证合并SS率高于湿热蕴结证(P<0.05)。4种证型合并原发性高血压、胆囊炎、EB感染方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

例(%)

与肝郁脾虚证比较，*P<0.05;与湿热蕴结证比较，△P<0.05。

表3不同证型PBC合并高脂血症、原发性高血压、胆囊炎、SS、EB感染情况比较

2.5不同证型PBC炎症、纤维化分级比较

4种证型炎症及纤维化分级分布比较差异有统计学意义(P<0.01),其中，肝肾阴虚证、瘀血阻络证纤维化分级显著高于肝郁脾虚证，比较差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。

例(%)

与肝郁脾虚证比较，**P<0.01

表4不同证型PBC炎症、纤维化分级比较

3、讨论

PBC是一种以肝内进行性非化脓性小胆管破坏、门静脉炎症和纤维化为特点自身免疫肝病，UDCA是一线用药，仍有约40%患者存在UDCA应答不佳[10-11],法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸可获得部分应答，但对于肝功能Child-Pugh为B～C级者安全性不高，皮质醇、环孢素等其他免疫抑制剂效果均不理想[12]。本病发病机制复杂，治疗及管理存在较多难点，近年来中医药在PBC的病机认识及治疗中亦发挥优势。

PBC可归为中医学“胁痛”“黄疸”“虚劳”“瘙痒”等[13-14],古文献不乏相关记载，与PBC的临床特点颇为相似。《素问·上古天真论》曰“(女子)七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”,叶天士《临证指南医案》载“女子以肝为先天”。说明女子以肝为本，七七之后肝肾亏虚，肾气不足，这与PBC好发于50岁左右的女性的特点相符合。张仲景《金匮要略》谓“肝中风者，头目瞤，两胁痛，行常伛，令人嗜甘”,表明肝气郁结可能是早期病机；《金匮要略》曰“寸口脉浮而缓，浮则为风，缓则为痹。痹非中风，四肢苦烦，脾色必黄，瘀热以行”,强调了黄疸发病与“瘀”密切相关。清代陈念祖《金匮要略浅注》言“脾为太阴湿土，主统血，热陷血分，脾湿郁遏”,说明血分湿热为黄疸症状期的主要病机。《诸病源候论》云“风瘙痒者，是体虚受风，风入腠理，与血气相搏，而俱往来，于皮肤之间。邪气微，不能冲击为痛，故但瘙痒也”,瘙痒也是PBC的常见症状，可因肝气、肝血不足，血虚失养，化燥生风，则发为瘙痒。

目前，虽无PBC统一的辨证分型，现代医家对本病认识也取得一定进展。有学者认为，本病病性属“本虚标实”,病机为肝脾肾三脏功能失调，病理因素有“湿、热、毒、瘀”等，强调“正气不足”是关键始动因素[15]。《中医内科学》PBC核心证候类型依次为肝肾阴虚证、肝郁脾虚证，病性证素主要为气虚、湿、阴虚、气滞、血瘀、热。“虚”是发病之根，虚人易受邪，且以肝肾亏虚为主，湿热、血瘀等邪气滞留、胶结，导致病情恶化，故治疗当以补肝肾为主，将活血、祛湿贯穿疾病始终[16]。因此，虚、湿、热、瘀为PBC的关键病理因素，常见证型包括肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、湿热蕴结证及瘀血阻络证等[17-19]。

为探讨不同中医证型PBC与临床指标、肝组织病理相关性，本研究纳入88例PBC患者，发现肝肾阴虚证患者比例最高，其次为肝郁脾虚证、湿热蕴结证、瘀血阻络证。瘀血阻络证患者对UDCA应答较差，合并肝硬化的比例最高，血清ALP、TBiL、DBiL、TBA水平高于肝郁脾虚证。在肝组织病理学上，肝肾阴虚证、瘀血阻络证纤维化分级明显高于肝郁脾虚证。因此，瘀血阻络证可能与高胆汁酸水平相关，肝肾阴虚证、瘀血阻络证可能与纤维化分级相关。动物模型和人类遗传疾病已证明胆汁酸在PBC的进程中发挥作用，目前认为阴离子交换器2(AE2)缺陷导致毒胆汁酸渗透到胆管上皮细胞(BEC)内，诱导BEC凋亡[20];同时胆汁酸通过激活G蛋白偶联受体1 (GPBAR1)或鞘氨醇-1磷酸受体2(S1PR2)导致胆管细胞增殖，部分驱动导管反应来促进纤维化[21]。瘀血阻络作为肝纤维化的基本病机已被公认[22],而“瘀血”与胆汁淤积、肝纤维化的密切关系相关医家也有提及，如程国彭《医学心悟·发黄》曰“瘀血与积热熏蒸，故见黄色也，去瘀生新，而黄自退矣”。胆汁淤积性肝病的病理表现为毛细胆管扩张，胆汁流动缓慢，局部压力增大，胆汁淤积形成胆栓，加重微循环障碍，这与瘀血的病理特点颇为相似。

另外，研究显示PBC患者易并发高脂血症、SS、自身免疫性肝炎(AIH)、骨质疏松等[23-25]。据报道，高脂血症在PBC患者中的发病率达75%～90%[26]。在胆汁淤积时，胆汁酸分泌减少会损害胶束形成，导致肠道胆固醇吸收减少，刺激了肝内胆固醇合成[27]。SS是PBC最常见的肝外自身免疫病，从机制上看二者均为免疫介导的上皮细胞破坏，异常的自身抗原在胆道和外分泌腺上皮上表达，这可能导致自身反应性T淋巴细胞聚集增加。更重要的是，疾病特异性分子，即丙酮酸脱氢酶复合体E2(PDC-E2)和PDC-E2样分子，已被证明在50%的SS和PBC患者唾液腺上皮细胞中表达。本研究进一步对不同证型的合并疾病统计发现，高脂血症在湿热蕴结证的PBC患者中发病率较高，SS在肝肾阴虚证患者中发病率偏高，因此，湿热蕴结证与合并高脂血症相关，肝肾阴虚证与合并SS相关。

综上所述，PBC肝肾阴虚证、瘀血阻络证存在较严重的肝纤维化，易进展为肝硬化，这为PBC的中医药治疗提供了一定线索。

参考文献:

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