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治疗慢性丙型肝炎患者的艾尔巴韦格拉瑞韦疗的效初步观察

2020-09-11 480 上传者：管理员

摘要：目的：初步探讨应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗慢性丙型肝炎(CHC)患者的疗效。方法：2017年3月～2018年3月仙桃市第一人民医院感染病科收治的CHC患者82例，被随机分为对照组41例和观察组41例，分别给予聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林治疗和艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗，两组均连续治疗24周。采用RT-PCR法检测血清HCVRNA，采用全基因序列测定法行病毒基因分型。比较两组早期病毒学应答(EVR)、治疗结束时病毒学应答(ETVR)和持续病毒学应答(SVR)。结果：在治疗结束时，观察组血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平为(47.9±19.7)U/L，显著低于对照组【(63.5±21.2)U/L,P<0.05】，天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平为(55.5±22.3)U/L，显著低于对照组【(81.3±25.8)U/L,P<0.05】;观察组EVR、ETVR和SVR分别为48.8%、63.4%和70.7%，与对照组的41.5%、53.7%和65.8%比，无统计学差异(P>0.05);18例观察组非HCVⅠ型感染者EVR、ETVR和SVR分别为88.9%、94.4%和88.9%，显著高于同组23例HCVⅠ型感染者(分别为52.2%、60.9%和52.2%,P<0.05)，而与对照组15例非HCVⅠ型感染者比，无统计学差异(分别为86.7%、93.3%和73.3%,P>0.05);观察组SVR12为87.8%(36/41)，显著高于对照组的73.2%(30/41,P<0.05)。结论：应用直接抗病毒(DAA)药物艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗CHC患者近期疗效达到，但远期疗效似优于标准治疗方案，值得临床进一步验证。

关键词：
慢性丙型肝炎
格拉瑞韦
病毒学应答
直接抗病毒药物
艾尔巴韦
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慢性丙型肝炎(chronichepatitisC,CHC)是感染丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)所致的一种病毒性肝炎，主要病理学特征为肝实质细胞变性和坏死，可发展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌[1]。目前，临床标准治疗方案为聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林，传统的治疗方案采用皮下注射，不良反应较多，给药依从性差，其疗效也有待提高。近年来，直接抗病毒药物(DAA)陆续在中国上市，其中艾尔巴韦/格拉瑞韦片作为一种新型的DAA药物组合制剂，采用口服给药，有效率高达90%，显示出优异的疗效和安全性[2]。本研究对比观察了聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林与艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗CHC患者的近期疗效，旨在为治疗CHC患者提供新的选择，现报道如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

2017年3月～2018年3月仙桃市第一人民医院收治的CHC患者82例，男性39例，女性43例;年龄为31～60岁，平均年龄为(44.9±5.4)岁;病程1～7年，平均病程为(4.2±1.4)年。CHC的诊断参照《丙型肝炎防治指南》[3]，至少2次经血清抗-HCV检测证实为阳性，病程≥6个月，血清丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransaminase,ALT)反复或持续异常，有肝细胞弥漫性水肿变性的影像学或组织学相关证据。排除标准:(1)伴有肝豆状核变性、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎;(2)肝脏存在恶性肿瘤;(3)孕产妇和哺乳期妇女;(4)严重的器质性病变或合并遗传性疾病;(5)植入起搏器;(6)对研究药物过敏;(7)精神病或存在认知障碍;(8)合并严重感染。所有患者及其家属签署知情同意书，本研究方案经我院医学伦理委员会审核通过并全程监督。

1.2 治疗方法

采用随机数字表法将患者分为对照组41例和观察组41例。给予对照组聚乙二醇干扰素-α(上海罗氏制药有限公司，注册证号BS20040007)180μg皮下注射，1次/w，利巴韦林片1200mg.d-1分3次口服;给予观察组艾尔巴韦/格拉瑞韦片(择必达，杭州默沙东制药有限公司，注册证号H20180017)150mg口服，1次/d。两组均连续治疗24周，随访24周。

1.3 疗效判定

根据《丙型肝炎防治指南》，分为早期病毒学应答(earlyvirologicalresponse,EVR):在治疗12周时，测得血清HCVRNA载量为阴性;治疗结束时病毒学应答(end-of-treatmentresponse,ETVR):治疗24周后，测得血清HCVRNA阴性;持续病毒学应答(sustainedvirologicalresponse,SVR):治疗结束后随访24周，测得血清HCVRNA阴性。

1.4 检测指标和方法

抽取外周静脉血2～3ml，以3000r/m离心10min，收集血清于4℃保存。采用实时荧光定量逆转录PCR(RT-PCR)法检测血清HCVRNA(成都博奥晶芯生物科技有限公司);采用ELISA法检测血清抗-HCV(上海恒远生物科技有限公司);常规检测血生化指标(上海联迈生物工程有限公司);采用全基因序列测定分型法行病毒基因分型。

1.5 统计学方法

应用SPSS19.0软件处理和分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验，率的比较采用x2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 两组肝功能指标的比较

在治疗结束时，观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组(P<0.05，表1)。

2.2 两组疗效比较

两组疗效比较，无统计学差异(P>0.05，表2)。观察组SVR12为87.8%(36/41)，显著高于对照组的73.2%(30/41,P<0.05)。

表1两组肝功能指标(±s)比较

与对照组比，(1)P<0.05

表2两组病毒学应答率[n(%)]比较

2.3 两组不同HCV基因型感染者病毒学应答率比较

两组非HCVI型感染者EVR、ETVR和SVR均显著高于HCVI型感染者，但两组疗效比较，无显著性统计学差异(P>0.05，表3)。

表3不同HCV基因型应答率[n(%)]比较

与本组HCVⅠ型比，(1)P<0.05，与对照组非HCVⅠ型比，P>0.05

3、讨论

CHC是由HCV持续感染引起的肝脏慢性炎症。大约85%人在感染HCV后由急性丙型肝炎演变成慢性肝炎。由于肝脏的巨大代偿能力，大部分人感染HCV后没有任何症状。当病毒侵犯肝脏的时候，在人体内会引发一系列免疫反应，以抵抗感染。流行病学调查发现我国HCV感染率约为3.2%，超过四分之一的患者即使没有表现出典型症状，仍持续发展为CHC，并逐步进展到肝硬化，甚至是肝细胞癌[4]。我国CHC治疗紧跟国际医学的发展，并取得了很大的成就。既往研究指出，丙型肝炎的致病机制是由于HCV直接作用及宿主免疫反应造成的，病毒直接损伤是急性感染后肝炎发生的重要原因，而宿主的免疫反应，比如细胞免疫介导的肝损害则是急性病毒感染转变为CHC的最主要的机制。CHC已经被证实是宿主免疫反应、遗传易感性和病毒三方面共同作用的结果[5,6]。中国CHC患者具有一定的特殊性:一是大部分中国患者为较为难治的HCVI型感染者，为治疗过程中不利的一面;二是中国患者整体对干扰素-α应答率高于世界其他地区，为治疗中有利的一面[7]。CHC的发病机制复杂，现在临床对CHC治疗的目标是:清除或持续抑制体内的HCV，改善或减轻肝损害，减少进展为肝硬化、肝功能衰竭和原发性肝癌的发生，提高患者的生活质量[8,9,10]。故而，清除或持续抑制体内的HCV在CHC患者的治疗过程中具有重要的临床意义。本研究结果显示，治疗后两组病毒学应答率无统计学差异，提示艾尔巴韦/格拉瑞韦与聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林治疗CHC患者的近期疗效相似，但在治疗结束后1年随访发现，还是DAA治疗组病毒学应答率高，提示后者治疗的长期疗效可能更好。

血清HCVRNA转阴在检测抗病毒治疗过程中具有重要的意义。应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗CHC患者，能获得更持久的血清HCVRNA转阴率。聚乙二醇干扰素-α可起到调节免疫功能的作用，其作用机制是与细胞表面的特异性受体结合，调节免疫反应，激活肝细胞基因，表达多种抗病毒蛋白。此外，它还能长效抑制病毒复制，限制病毒扩散，达到免疫调节、抗肿瘤、抗纤维化的效果[11,12]。在此基础上，联合利巴韦林治疗，一直被视为标准的治疗CHC患者的方法，并获得了较高的病毒学应答率，缓解病情[13]。艾尔巴韦/格拉瑞韦是固定剂量的直接抗病毒复方片剂，适用于治疗慢性丙型病毒性肝炎成年患者[14]，也在临床上取得了较多的治疗效果。

艾尔巴韦/格拉瑞韦属于泛基因型抑制HCV复制药物。艾尔巴韦由肝脏代谢，经胆道系统直接排泄，口服被人体吸收后可与肝细胞膜结合，并发挥抑制病毒复制作用，能促进ALT和AST等肝功指标恢复正常，还可从源头上阻断炎症反应[15,16]。研究指出，应用艾尔巴韦/格拉瑞韦可通过抑制细胞色素P450的合成，增强机体清除氧自由基的作用，有效减少氧化应激和脂质过氧化反应，从而较好地抑制肝细胞凋亡，减轻局部炎症，有效地阻止肝细胞变性坏死[17,18,19,20]。故而，治疗后，血清ALT和AST水平均降低，且观察组血清ALT和AST水平低于对照组。本研究还发现，治疗后，HCVI型感染者EVR、ETVR和SVR均显著低于非HCVI型感染者，说明HCVI型感染组病毒学应答率水平均显著降低。不同基因型患者在抗病毒治疗应答反应方面的差别产生的机制在目前还未得到确切的答案。病毒动力学研究证实，HCV动力学可能存在基因特异性差别。一般来说，HCVI型感染者肝组织内肝细胞病毒清除速率比非HCVI型感染者要更慢，因此持续病毒学应答率也更低[21,22,23]。血清HCVRNA载量并不直接决定肝脏的损害程度，但既往研究指出持续病毒学应答在低病毒载量患者体内更容易获得。有研究显示应用艾尔巴韦在肝肾功能衰竭患者也有比较好的耐受性，格拉瑞韦是HCV蛋白酶抑制药，可以抑制病毒的复制，降低其传染性和由此引起的免疫反应。本研究观察了DAA类药物与长效干扰素-α联合利巴韦林的标准治疗疗效情况，结果发现前者具有良好的临床应用前景。

综上所述，应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗CHC患者具有较好的近期和中期临床治疗效果，可获得持续病毒学应答，临床治愈患者，这在特殊群体感染HCV后可能是一种方便的治疗方法，值得临床期待。由于CHC患者临床表现复杂多样，感染人群存在不同的全身和肝功能状态，合并症和感染病毒基因型等都将影响对治疗结果的观察。该病的发病率相对不是很高，病例的集中和选择都需要多中心的配合和共同协作，才能够开展临床随机对照试验，而对于真实世界不同背景患者的全部纳入治疗也是需要认真组织、监督和管理的工作。随着检测试剂的标准化，治疗药物的可及和医保政策的覆盖，相信在不远的将来，我们一定能够在丙型肝炎治疗领域取得更大的成果。

参考文献：

[2]安子英,丁洋,窦晓光.我国慢性丙型肝炎患者真实世界中直接抗病毒药物治疗方案的选择与评价.临床肝胆病杂志,2018,34(2):233-237.

[3]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.《丙型肝炎防治指南》2015年更新版.实用肝脏病杂志,2016,19(4):ⅠⅩ-ⅩⅩⅤⅠ.

[23]陈平钰,李洪超,马爱霞.艾尔巴韦/格拉瑞韦片治疗基因1b型慢性丙型肝炎的经济学评价.中国循证医学杂志,2018,18(12):1352-1358.

周长雄,于文虎,金笛.艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗慢性丙型肝炎患者疗效初步观察[J].实用肝脏病杂志,2020,23(05):646-649.

基金:湖北省科技厅科研基金资助项目(编号:2018016).