首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 外科论文 > 肝胆胰外科论文 > TACE治疗后肝细胞癌患者血清Dickopff1水平对其预后影响分析

TACE治疗后肝细胞癌患者血清Dickopff1水平对其预后影响分析

2020-09-11 131 上传者：管理员

摘要：目的：探讨肝细胞癌患者血清Dickopff相关蛋白1(Dickopff-1)水平对TACE治疗后预后的影响。方法：2016年1月～2018年1月在我院住院经导管动脉化疗栓塞术(TACE)治疗的HCC患者90例，选择同期在我院进行健康体检者90例，慢性乙型肝炎(CHB)患者86例，乙型肝炎肝硬化患者81例，采用ELISA法检测血清Dickopff-1和AFP水平，对HCC患者进行为期24个月的随访，绘制研究对象受试者工作特征曲线(ROC)并计算曲线下面积(AUC)，确定血清Dickopff-1和AFP诊断HCC的效能，应用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。结果：HCC组血清Dickopff-1和AFP水平显著高于肝硬化组[分别为(2.4±0.2)ng/ml和(815.7±73.0)ng/ml对(0.7±0.2)ng/ml和(293.2±25.7)ng/ml,P<0.05]或CHB组【分别对(0.8±0.1)ng/ml和(12.3±3.0)ng/ml,P<0.05】或健康人【分别对(0.7±0.1)ng/ml和(11.5±2.5)ng/ml,P<0.05】;TACE治疗后HCC患者血清Dickopff-1水平降至(1.6±0.6)ng/ml(P<0.05);有癌栓的HCC患者血清Dickopff-1水平显著高于无癌栓患者[(3.0±0.3)ng/ml对(2.1±0.5)ng/ml,P<0.05];死亡患者血清Dickopff-1水平显著高于生存患者[(3.5±0.8)ng/ml对(1.2±0.3)ng/ml,P<0.05];血清Dickopff-1和AFP单独诊断HCC的AUC分别为0.860和0.618，对HCC都有一定的诊断价值(Z=6.297,P<0.05);血清Dickopff-1和AFP联合应用能提高诊断效能(AUC=0.892)，其诊断的灵敏度、特异度和准确度均最高;Kaplan-Meier生存分析显示，高血清Dickopff-1水平患者总体生存率显著低于低水平组(x2=8.418,P<0.05)。结论：HCC患者血清Dickopff-1水平升高，其水平越高，在TACE治疗后预后越差，是否可以作为HCC患者在TACE治疗后疗效和预后判断的指标，值得研究。

关键词：
Dickopff1
经导管动脉化疗栓塞术
肝细胞癌
血清蛋白
预后
加入收藏

在(hepatocellularcarcinoma,HCC)的早期诊断中，除了甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)外，还有20多种血清蛋白具有临床意义，其中一些蛋白被认为比AFP更灵敏[1,2,3,4]。Dickopff相关蛋白1(dickopff-1)属于分泌蛋白家族，通过wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路促进HCC细胞β-catenin在细胞质/核积累，在HCC进展过程中发挥重要的作用[5]。研究显示，Dickopff-1在HCC患者具有较好的诊断价值，尤其是在HCC早期血清AFP水平较低时[6]。经导管动脉化疗栓塞术(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)是不可切除的HCC患者的主要治疗手段，但还缺少有效的血清学监测指标去评价其治疗效果[7]。本研究采用TACE治疗HCC患者，检测了血清Dickopff-1水平变化，并分析了Dickopff-1预测TACE术后治疗效果，为临床选择和制订治疗计划提供帮助。

1、资料与方法

1.1 临床资料

2016年1月～2018年1月在我院住院的HCC患者90例，男性63例，女性27例;平均年龄为(57.31±20.91)岁。HCC的诊断符合《原发性肝癌诊疗规范》(2017年版)的标准[8]。纳入的HCC患者均经病理学检查明确诊断，且在TACE治疗前未接收过任何抗肿瘤治疗。根据2010年国际抗癌协会(InternationalUnionAgainstCancer,UICC)发布的标准对HCC进行TNM分期。排除病例标准:(1)入院时肝功能存在严重的障碍;(2)既往存在肝肾移植;(3)合并其他系统肿瘤或肿瘤远处转移;(4)合并患有艾滋病、过度饮酒或药物滥用者。选择同期在我院进行健康体检者90例作为对照组，男性60例，女性30例;平均年龄为(55.72±17.61)岁;慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)患者86例，男性57例，女性29例;平均年龄为(39.26±24.20)岁;乙型肝炎肝硬化患者81例，男54例，女27例;平均年龄为(53.59±14.24)岁。本研究根据《赫尔辛基宣言》的原则进行，并获得医院医学伦理学委员会批准，所有研究对象对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 TACE治疗和随访

采用Seldinger技术穿刺股动脉成功后，置入5F导管鞘，经导丝引入导管，在DSA血管造影机监视下，选择腹主动脉、腹腔干、肝动脉和肠系膜上动脉等造影探查肿瘤供血动脉，根据肿瘤大小、数目及患者全身情况，行肿瘤化疗栓塞，常用的化疗药包括:5-FU750～1000mg、顺铂50～60mg、奥沙利铂100～150mg、吉西他滨15～20mg、阿霉素或表阿霉素20～60mg，栓塞剂用超液化碘油5～20ml与阿霉素或表阿霉素混合乳剂。对所有HCC患者行TACE治疗，平均每例患者接受介入治疗3.1次，采用电话或门诊进行随访，以是否死亡为随访截点，每例HCC患者进行为期24个月的随访。

1.3 统计学分析

应用IBMSPSS20.0软件行统计学分析。计量资料以(±s)表示，采用单因素方差分析，计数资料的比较采用x2检验，绘制受试者工作特征曲线(receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC)并计算曲线下面积(AUC)，确定Dickopff-1和AFP诊断HCC的效能，应用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 各组研究对象血清Dickopff-1和AFP水平的比较

HCC组患者血清Dickopff-1和AFP水平显著高于肝硬化组和CHB组(P<0.05)，也显著高于健康人(P<0.05);肝硬化组和CHB组患者血清Dickopff-1水平与健康人比无显著差异(P>0.05)，但肝硬化患者血清AFP水平显著高于CHB组和健康人(P<0.05，表1)。

表1各组人群血清Dickopff-1和AFP水平(±s)的比较

与健康人比，(1)P<0.05;与CHB比，(2)P<0.05;与肝硬化比，(3)P<0.05

2.2 不同临床和病理学特征HCC患者血清Dickopff-1水平比较

见表2。

表2不同临床和病理学特征HCC患者血清Dickopff-1(±s)的比较

(1)P<0.05

2.3 血清Dickopff-1和AFP诊断HCC的效能比较

血清Dickopff-1和AFP单独诊断HCC患者的AUC分别为0.860和0.618，对诊断HCC都有一定的价值(Z=6.297,P<0.05)。血清Dickopff-1和AFP联合应用能提高诊断效能(AUC=0.892)，其诊断的灵敏度、特异度和准确度均最高(表3、图1)。

图1血清Dickopff-1和AFP诊断HCC的ROC曲线

2.4 血清Dickopff-1水平对HCC患者TACE治疗后预后的预测价值

以血清Dickopff-1水平>2.37ng/ml作为高血清Dickopff-1水平(n=43)，血清Dickopff-1水平≤2.37ng/ml作为低血清Dickopff-1水平(n=47)，比较两组预后的差异。Kaplan-Meier生存分析显示，高血清Dickopff-1水平患者总体生存率显著低于低血清水平组(x2=8.418,P<0.05，图2)。

表3血清Dickopff-1和AFP诊断HCC的效能(%)比较

图2高低血清Dickopff-1水平HCC患者Kaplan-Meier生存曲线

3、讨论

肿瘤转化研究表明，细胞表面蛋白糖基化改变在癌症进展过程中至关重要，尤其是糖蛋白的终末表位，糖蛋白在细胞间相互作用、细胞黏附、恶性转化和转移过程中发挥重要的作用[9,10,11,12]。肿瘤细胞通过增加糖基化水平来调节其表面以逃避识别，导致了肿瘤细胞的几个异常特征，如黏附功能降低和肿瘤生长失控[13,14]。Dickopff蛋白家族有4个成员，分别是Dickopff-1、Dickopff-2、Dickopff-3和Dickopff-4，均为分泌性糖蛋白[15]。研究表明，Dickopff-1和Dickopff-3在HCC组织中呈高表达，肝癌肝移植术后血清Dickopff-1活性降至正常水平，并随肿瘤复发而升高[16]。无效的细胞毒性化疗也与血清Dickopff-1活性的逐渐升高有关[17]。同时，血清Dickopff-1水平可以区分慢性HBV感染、肝硬化与HCC，在HCC患者中检测到血清Dickopff-1水平与肝硬化患者之间存在显著性差异，而肝硬化患者和非肝硬化患者之间未发现血清Dickopff-1水平有任何显著性差异[18]。对HCC患者在行肝切除后其血清Dickopff-1水平降低[19]。本研究结果显示，HCC组与肝硬化组或对照组相比，血清Dickopff-1和AFP水平显著升高，肝硬化组患者血清AFP水平显著高于CHB组和健康人，而非HCC组血清Dickopff-1水平无显著性差异，与上述研究相符。同时，血清Dickopff-1水平只与是否有癌栓和患者生存有关，在接受TACE治疗后可以降低HCC患者血清Dickopff-1水平，而与其他病理学特征不相关，提示血清Dickopff-1水平受到其他干扰因素的影响较少，高血清Dickopff-1水平可能是肿瘤细胞过度产生的结果。

研究指出，血清Dickopff-1水平可以作为补充检测手段用于诊断HCC[20]。血清Dickopff-1诊断的截断点为2.01ng/mL(AUC=0.829、灵敏度为90.7%、特异性为62.0%)。在本研究中，血清Dickopff-1水平诊断HCC的AUC为0.860，其截断点设定为2.37ng/ml，诊断的灵敏度为81.2%，特异性为66.3%，均显著高于AFP诊断，表明应用血清Dickopff-1在诊断HCC方面比AFP更优越。同时，我们将血清Dickopff-1联合AFP进行诊断，可提高诊断HCC的准确性。Dickopff-1被认为是接受局部治疗的HCC患者随访的有希望的预后标志物。高血清Dickopff-1水平与低血清Dickopff-1水平组患者相比，其总体生存率和无复发生存率较差。本研究结果显示，高血清Dickopff-1水平患者总体生存率较低水平患者低，提示预后好的HCC患者血清Dickopff-1水平也亦降低。

参考文献：

[7]李若坤,严福华.肝细胞癌国际诊断指南与国内诊疗规范的比较与解读.中华放射学杂志,2018,52(9):725-728.

[8]中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2017年版).传染病信息,2017,16(7):705-720.

[9]杨针,汪建林,尚润泽,等.术前血清甲胎蛋白水平与肝细胞癌术后患者早期复发的相关性分析.中华肝胆外科杂志,2018,24(3):179-183.

[19]陈永其,陈前,袁春艳,等.肝细胞癌癌组织和癌旁肝组织EpCAM和C-Kit表达及其意义探讨.实用肝脏病杂志,2019,22(1):109-112.

鲁斌,程敏.肝细胞癌患者血清Dickopff1水平对TACE治疗后预后的影响[J].实用肝脏病杂志,2020,23(05):719-722.

基金:安徽省自然科学基金资助项目(编号:1508085MH173).