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血小板相关参数对肝内胆管细胞癌根治性切除患者预后预测价值

2024-06-08 57 上传者：管理员

摘要：目的探讨血小板相关参数对肝内胆管细胞癌(ICC)根治性切除患者预后的预测价值。方法回顾性分析2016年1月1日至2019年12月31日在第九〇九医院行根治性切除的63例ICC患者临床资料。其中男41例，女22例；年龄39～65岁，中位年龄52岁。患者均签署知情同意书，符合医学伦理学规定。采用单因素和多因素Cox回归模型分析ICC患者预后影响因素。不同血小板参数的ICC患者生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。绘制ROC曲线分析Plt、血小板分布宽度(PDW)、血小板平均容积(MPV)等对患者无病生存期(DFS)和总体生存期(OS)的预测效能。结果 Cox单因素和多因素分析显示，Plt≥185×109/L、PDW≥16.5%、MPV≤9.25 fl、肝门侵犯是ICC患者DFS的独立危险因素(HR=2.384，2.546，2.853，3.933；P<0.05)；Plt≥185×109/L、PDW≥16.5%、MPV≤9.25 fl、肝门侵犯、血管侵犯是OS的独立危险因素(HR=3.100，2.617，3.313，3.708，3.685；P<0.05)。生存分析显示，Plt≥185×109/L、PDW≥16.5%、MPV≤9.25 fl患者术后3年DFS分别为18.74%、19.54%、23.54%，对照组相应为89.34%、78.21%、85.45%(χ2=41.500，29.545，19.973；P<0.05)。Plt≥185×109/L、PDW≥16.5%、MPV≤9.25 fl患者术后3年OS分别为19.53%、18.64%、20.43%，对照组相应为91.53%、77.64%、87.94%(χ2=41.352，30.128，19.909；P<0.05)。ROC曲线分析显示，Plt预测术后3年OS曲线下面积为0.942、敏感度为0.968、特异度为0.744，PDW相应为0.843、0.742、0.875，MPV相应为0.886、0.781、0.935。结论术前Plt、PDW、MPV血小板参数是ICC根治性切除患者预后的独立影响因素，对患者生存预后有较大的预测价值。

关键词：
肝内胆管细胞癌
肝肿瘤
血小板分布宽度
血小板平均容积
血小板比容
血小板计数
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肝内胆管细胞癌(ICC)是起源于肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率在肝脏原发恶性肿瘤中仅次于肝细胞癌[1]。手术切除是ICC的主要治疗方式，但ICC恶性程度高，即使接受根治性切除，5年生存率也仅约为30%[2,3]。研究发现，Plt、血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)、血小板比容(platelet volume ratio，PCT)、血小板平均容积(mean platelet volume，MPV)、血小板平均容积/血小板计数(MPV/Plt)等相关参数不仅可以反映血小板的数量，还可以反映血小板的活性和形态，与肝癌细胞的负荷、增殖、迁移密切相关[4,5]，且是消化系统、泌尿系统、生殖系统等恶性肿瘤预后的影响因素[6,7,8]。然而，目前血小板及其相关参数与ICC预后的相关性研究较少。本研究通过分析血小板及其相关参数对ICC患者预后的影响，旨在为评估患者预后提供新的临床思路。

1、资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2016年1月1日至2019年12月31日第九〇九医院行根治性切除的63例ICC患者临床资料。其中男41例，女22例；年龄39～65岁，中位年龄52岁。所有患者均签署由医院伦理委员会批准的患者知情同意书，符合医学伦理学规定。

二、纳入与排除标准

1.纳入标准：

术前诊断原发性肝恶性肿瘤；行根治性肝恶性肿瘤切除术；术后病理证实为ICC。

2.排除标准：

ICC伴远处转移；术前接受抗肿瘤治疗；术后发生非ICC相关性死亡。

三、方法

1.手术方法：

入院后完善相关检查，明确肿瘤部位、肿瘤大小，评估肝功能，若患者术前黄疸予床旁超声引导下穿刺引流胆汁，采用腹腔镜或开腹切除肝肿瘤，超声刀预标记肝切除范围，沿标记切除肿瘤，小血管或胆管予止血夹夹闭，大血管或胆管予缝扎，根据肿瘤切除范围选择间歇性半肝阻断，若肿瘤侵犯肝门或肝门部淋巴结可疑转移时予肝门淋巴结清扫。

2.随访方法：

术后出院第1天计为随访第1天，出现死亡或术后3年为随访截止时间。随访方式为电话、门诊和住院复查。随访频率为3个月/次。结局指标包括总体生存期(OS)和无病生存期(disease-free interval，DFS)。

3.观察指标：

包括年龄、性别、术前Plt、PDW、PCT、MPV、MPV/PLT、肝功能分级、CA19-9、术前减黄、乙型病毒性肝炎(乙肝)、肿瘤部位、手术方式、淋巴结转移、肿瘤大小、肿瘤分化、血管侵犯、胆管侵犯、肿瘤包膜、术后抗肿瘤治疗等。

4.研究内容：

分析ICC根治性切除患者预后的影响因素，以及不同血小板参数ICC患者的生存情况。

四、统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。根据随访期间患者3年生存情况，采用ROC曲线确定Plt、PDW、PCT等指标预测最佳界值，以此界值对血小板参数分组。将观察指标作为可能影响生存因素行Cox单因素分析；由于本研究样本量有限，最终将Plt、PDW、MPV、肝门侵犯、血管侵犯、胆管侵犯纳入Cox多因素独立影响因素分析。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

一、血小板相关参数最佳界值确定

随访时间6～36个月，中位随访时间29个月；随访期间死亡31例，3年生存率为51%(32/63)。ROC曲线分析显示，Plt最佳界值为185×109/L，PDW最佳界值为16.5%，PCT最佳界值为0.16%，MPV最佳界值为9.25 fl，MPV/Plt最佳界值为0.05。

二、ICC患者预后单因素分析

单因素分析显示，Plt≥185×109/L、PDW≥16.5%、PCT≥0.16%、MPV≤9.25 fl、MPV/Plt≤0.05、肿瘤肝门侵犯、淋巴结转移、血管侵犯、胆管侵犯是术后DFS和OS的预测因素(P<0.05，表1)。

三、ICC患者预后多因素分析

结果显示，Plt≥185×109/L、PDW≥16.5%、MPV≤9.25 fl、肝门侵犯是ICC患者DFS的独立影响因素(P<0.05)；Plt≥185×109/L、PDW≥16.5%、MPV≤9.25 fl、肝门侵犯、血管侵犯是术后OS的独立影响因素(P<0.05，表2)。

四、血小板相关参数在ICC患者预后评估中的价值

1.生存预测：

生存分析显示，Plt≥185×109/L、PDW≥16.5%、MPV≤9.25 fl患者术后3年DFS分别为18.74%、19.54%、23.54%，Plt<185×109/L、PDW<16.5%、MPV>9.25 fl患者相应为89.34%、78.21%、85.45%，术后3年DFS差异有统计学意义(χ2=41.500，29.545，19.973；P<0.05)。Plt≥185×109/L、PDW≥16.5%、MPV≤9.25 fl患者术后3年OS分别为19.53%、18.64%、20.43%，Plt<185×109/L、PDW<16.5%、MPV>9.25 fl患者相应为91.53%、77.64%、87.94%，术后3年OS差异有统计学意义(χ2=41.352，30.128，19.909；P<0.05；图1)。

表1 ICC根治性切除患者预后单因素分析

表2 ICC根治性切除患者预后多因素分析

2.预测价值评估：

ROC对患者术后3年OS生存预后价值分析结果详见表3，Plt敏感度最高，MPV特异度最高。

3、讨论

近年来研究发现，ICC发病率有逐年上升趋势[9]。手术切除是ICC有效的治疗方式，但相当一部分患者确诊ICC时已失去根治性手术的机会，且即使接受了手术治疗，术后5年复发率高达60%～70%，5年生存率仅为30%～40%[10,11,12]。胆管上皮细胞癌变后，呈现明显的异质性，这是ICC患者预后差的主要原因[13]。传统的肿瘤标记物、病理学特征和肿瘤分期对于ICC患者预后的预测具有明显的滞后性[14]。因此，寻找更多预测ICC患者预后的有效指标具有重要的临床意义。

肿瘤细胞微环境的改变在ICC发生发展中具有重要作用，通过微环境的改变能够调控肿瘤细胞复制、增殖和迁移过程[15]。研究发现Plt在肿瘤细胞进展过程中发生重要的作用，不仅是肿瘤潜在的诊断标记物，而且对肿瘤患者的预后具有预测作用[16]。PDW、PDW、MPV等血小板参数能更好地反映血小板形态、活性程度和功能，是多种恶性肿瘤预后不良的危险因素[17,18]。关于ICC患者的研究发现，血小板及其相关参数可用于ICC的早期诊断[16]。

表3血小板相关指标预测ICC患者预后ROC曲线分析

本研究纳入63例行根治性切除的ICC患者，术后随访3年，31例死亡，3年生存率为51%(32/63)，36例肿瘤复发，3年肿瘤复发率为57%(36/63)。ROC曲线分析发现，Plt、PDW、MPV对患者DFS和OS具有预测作用。多因素分析发现，Plt、PDW、MPV是DFS和OS的独立影响因素。这与其他学者的研究结论基本一致。在非小细胞肺癌研究中，PDW和MPV是癌细胞骨转移、淋巴结转移的独立影响因素，与患者的不良预后相关[19]；在喉鳞状细胞癌研究中，术前Plt和PDW升高促进肿瘤细胞的侵袭和增殖，是DFS的独立危险因素[20]；在血液系统恶性肿瘤研究中，MPV对于肿瘤复发有预测价值[21]。结合本研究结果，笔者认为血小板及其相关参数通过以下几方面影响ICC患者预后：(1)Plt、PDW、MPV变化影响肿瘤微环境中血管内皮细胞生长因子及其受体的变化，促进新生血管生成，为肿瘤细胞转移创造条件[22]。(2)通过调控氧化应激，促进肿瘤细胞上皮间质转化[23]。(3)血小板及其衍生物通过改变肿瘤微环境中炎症介质，促进肿瘤细胞的侵袭和转移[24]。(4)血小板及其衍生物还可能参与肿瘤细胞的免疫逃逸，降低自然杀伤细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤[25]。

本研究发现血管侵犯不是DFS的独立影响因素，这与其他学者研究结论不同。一项针对800例ICC患者的研究发现，在术后58个月随访期内，血管侵犯是DFS的独立影响因素[26]。主要原因可能与研究样本量不足有关。另外，本研究还存在以下缺点：(1)Plt、PDW、MPV对ICC预后的预测界值仍需进一步验证研究。(2)因样本量不足，对于不同肿瘤大小和不同部位的ICC未进行分层研究。(3)本研究结论未进行外部验证。在今后的研究中仍需继续解决这些问题。

图1血小板相关参数评估ICC根治性切除患者OS和DFS的Kaplan-Meier曲线下载原图

注：ICC为肝内胆管癌，PDW为血小板分布宽度，MPV为血小板平均容积，OS为总体生存期，DFS为无病生存期

综上所述，术前Plt、PDW、MPV血小板参数是ICC根治性切除患者预后的独立影响因素。针对不同血小板参数特征的患者，可对其进行个体化的预后预测，具有一定的临床指导意义。

参考文献:

[4]顾丽慧,王明达,邢昊,等.血小板在肝细胞癌恶性进展中的作用[J].中华消化外科杂志,2023,22(2):286-292.

[10]周金龙,刘俊杰,谷昊.淋巴结清扫对肝内胆管癌预后价值的Meta分析[J/CD].中华普通外科学文献(电子版),2023,17(2):155-160.

[11]沈锋,谢之豪,夏勇,等.肝内胆管癌的外科治疗进展[J].中华外科杂志,2019,57(4):241-246.

[14]李起,张瑞,陈晨,等.肝内胆管细胞癌预后影响因素分析及生存列线图建立[J].国际外科学杂志,2020,47(2):86-92,封4.

[16]张浩东,魏丰贤,张春芳,等.血小板及其参数联合肿瘤标志物术前鉴别肝细胞癌及肝内胆管癌的临床价值[J].肿瘤防治研究,2022,49(3):213-218.

[18]肖若陶,杨斌,葛力源,等.术前血小板参数与肾癌临床病理特征的相关性[J].中华泌尿外科杂志,2022,43(2):91-95.

基金资助:福建省自然科学基金(2018J01152);

文章来源:黄俊豪,陈宗杰,胡添松.血小板相关参数对肝内胆管细胞癌根治性切除患者预后预测价值[J].中华肝脏外科手术学电子杂志,2024,13(03):308-312.