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肠内营养联合生物制剂在成人克罗恩病中的疗效分析

2025-06-16 44 上传者：管理员

摘要：目的探讨肠内营养联合生物制剂（英夫利昔单抗或乌司奴单抗）在成人中重度克罗恩病诱导缓解治疗中的效果及安全性。方法回顾性选取桂林医学院第二附属医院及广西医科大学第二附属医院2018年10月至2024年10月确诊的克罗恩病患者的临床资料，根据是否联合肠内营养分为观察组（14例）和对照组（15例）。观察组予肠内营养+生物制剂治疗，对照组予少渣饮食+生物制剂治疗。比较2组一般临床资料、治疗前后实验室指标、体重指数及克罗恩病活动指数评分（CDAI）评估疾病活动度，记录不良反应发生情况。结果治疗后，2组体重指数、白蛋白水平均高于治疗前，且观察组高于对照组[体重指数：（21.2±2.1）kg/m2比（19.3±2.9）kg/m2],2组红细胞沉降率及CDAI均低于治疗前，且观察组均低于对照组（均P<0.05）。所有患者均出现临床应答。观察组临床缓解12例（85.7%）,对照组11例（73.3%）,差异无统计学意义（χ2=0.132,P=0.716）。治疗期间，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论肠内营养联合生物制剂有利于诱导成人中重度克罗恩病缓解，且具有良好的安全性。

关键词：
克罗恩病
并发症
慢性肉芽肿性疾病
生物制剂
肠内营养
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克罗恩病是一种慢性肉芽肿性疾病,可累及全消化道,疾病呈现出活动与缓解相交替的病程特点,有反复发作倾向,治疗难度大,致残率较高[1⁃3]｡对于病程长､活动期及伴有并发症的克罗恩病患者因难以接受日常饮食常伴有营养不良,据统计约有80%的患者在疾病过程中出现不同程度的营养不良,且由于长期反复的炎症破坏了肠道黏膜屏障,伴随营养吸收障碍等[4⁃5]｡目前,已有研究证实克罗恩病患者进行肠内营养治疗对纠正营养不良､促进肠黏膜愈合､减轻肠道狭窄､抑制纤维化有重要意义[6]｡随着对该病认识的进步和研究的逐渐深入,克罗恩病的治疗出现了新理念,即以全肠内营养(EEN)诱导活动期缓解｡目前营养学会已正式推荐EEN作为儿童的一线治疗方法,但是,成人使用全肠内营养的依从性较低,除了日本以外,EEN在成人患者中的应用很少,证据尚不能令人信服[7⁃9]｡部分肠内营养(PEN)指经肠内营养同时结合普通饮食的营养方案,一般PEN所提供能量占总体摄入量的一半,也有研究证实了其在成年克罗恩病患者诱导缓解方面的价值[10⁃11]｡本研究旨在分析肠内营养联合生物制剂在诱导缓解成人中重度克罗恩病患者中的应用价值｡

1、对象与方法

1.1对象回顾性选取桂林医学院第二附属医院及广西医科大学第二附属医院2018年10月至2024年10月确诊的29例克罗恩病患者的临床资料｡纳入标准:根据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[12]明确诊断为克罗恩病中重度活动期,并使用了英夫利昔单抗或乌司奴单抗治疗的成人患者｡排除标准:年龄<18岁,临床资料不完整,存在严重心､脑､肝､肺､肾功能异常者｡本研究方案经桂林医学院第二附属医院伦理委员会审批(QWJW⁃2021003)｡

1.2分组及治疗方法根据是否联合肠内营养分为观察组(14例)和对照组(15例)｡观察组予肠内营养+生物制剂治疗,先经口或者鼻空肠营养管选用特殊配方营养制剂进行EEN,待症状改善后采用PEN联合少渣饮食的方式｡对照组予少渣饮食+生物制剂治疗,少渣饮食指纤维含量低,易于消化的食物,包括精细的米､面､粥､混沌,软烂的鱼､蛋､瘦肉等｡2组患者在诊断后第0､2､6周分别予英夫利苷单抗5mg/kg静脉输注进行诱导缓解,随后每8周输注1次进行维持治疗,剂量为3mg/kg,或在诊断后使用乌司奴单抗治疗,首次按6mg/kg皮下注射,8周后使用90mg皮下注射,此后每12周皮下注射90mg｡

1.3观察指标收集并详细记录患者的一般临床资料,包括患者的性别､年龄､体重､营养状态､病变部位､疾病行为､药物使用情况､营养治疗情况,治疗前后的实验室指标包括C反应蛋白､红细胞沉降率､白蛋白及血红蛋白,记录患者体重指数和克罗恩病疾病活动指数评分(CDAI)｡营养状态根据营养风险筛查表NRS2002中关于营养不良评分的说明,分为无(0分)､轻度(1分)､中度(2分)､重度(3分)｡使用克罗恩病活动指数评分评估克罗恩病疾病严重程度,150~221分为轻度,>221~450分为中度,>450分为重度,<150分定义为临床缓解,下降≥70分为临床应答｡记录患者治疗期间出现的不良反应,包括输注生物制剂或口服肠内营养制剂时出现的不良反应,包括输液反应､消化道反应､感染及皮肤血管病变等｡

1.4统计学方法采用SPSS26.0统计软件进行数据分析｡符合正态分布的计量资料以xs表示,组间比较采用独立t检验,组内比较采用配对t检验;非正态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示,组间比较采用Mann⁃Whitney秩和检验,组内比较采用配对符号秩和检验;计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1一般临床资料2组年龄､性别比例､体重､营养不良程度分布､疾病行为､病变部位､肛周病变及生物制剂使用情况比较差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

表1克罗恩病患者对照组与观察组一般临床资料比较

2.22组实验室检查指标及CDAI比较治疗后,2组体重指数､白蛋白水平均高于治疗前,且观察组高于对照组,2组红细胞沉降率及CDAI均低于治疗前,且观察组均低于对照组(均P<0.05)｡见表2｡

表2克罗恩病患者对照组与观察组治疗前后体重指数､实验室检查指标及CDAI比较

2.3临床应答和临床缓解所有患者均出现临床应答｡观察组临床缓解12例(85.7%),对照组临床缓解11例(73.3%),2组临床缓解率差异无统计学意义(χ2=0.132,P=0.716)｡

2.4不良反应情况治疗期间,观察组1例(7.1%)发生腹泻､对照组1例(6.7%)发生呕吐,2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)｡治疗期间患者均未出现发热､腹痛,肝功能､肾功能异常及心电图异常等不良反应｡

3、讨论

克罗恩病变可累及肠壁全层,导致肠黏膜结构和功能受到严重损伤,出现发热､腹泻､腹痛､体重下降等表现,且具有病情反复发作､病程长等特点,给临床治疗增加了困难,并且65%~75%的克罗恩病患者可出现营养不良[13⁃14]｡营养治疗在克罗恩病中占据重要地位,通过积极的肠内营养治疗,不仅可以改善肠道病变所致的营养不良､贫血等症状,还可以起到诱导疾病缓解的作用[15⁃18]｡肠内营养治疗可能主要通过以下几个方面诱导克罗恩病缓解:通过免除常规饮食降低机体脂肪和蛋白质等大分子致病抗原的摄入量减少肠道黏膜抗原暴露,进而降低对肠道黏膜的损害;通过抑制细胞内主要的炎性信号通路而减少炎症因子的产生起到免疫调节作用;通过改善肠道微生物的结构,调节肠道菌群的组成,减轻炎症反应[19⁃20]｡

目前,EEN对于儿童及青少年活动期克罗恩病诱导缓解的作用已得到充分证实,可达到与激素类似的临床缓解率(60%~80%),且被证明在改善克罗恩病患儿生长和黏膜愈合方面优于糖皮质激素[19,21]｡尽管有研究指出肠内营养治疗也可诱导成人克罗恩病临床及生化缓解,但目前尚有争议,仍未广泛应用[19,22]｡本研究对比EEN续贯PEN联合生物制剂和单独使用生物制剂诱导缓解成人中重度克罗恩病的治疗效果,结果显示,在治疗14周时,2组患者血液学指标､体重指数及活动度评分均有不同程度改善,且观察组更有优势,同时不良反应发生率并未增加｡本研究中,所有使用生物制剂治疗的患者均出现临床应答,且观察组临床缓解率更高,但临床缓解率在2组间未体现出显著差异,这可能与样本量过小有关,后续需更大样本量来验证临床缓解率的区别｡

肠内营养治疗在克罗恩病中的作用除了降低营养风险和改善营养状况,更重要的是能够诱导和维持克罗恩病缓解,但其在成人中的疗效常被低估,目前仅推荐用于伴有肠狭窄和复杂性成人克罗恩病的治疗或作为辅助治疗[23⁃24]｡Wang等[25]指出维得利珠单抗联合16周的EEN诱导活动性克罗恩病成年患者可以获得更高的内镜应答及黏膜愈合率,显著提升克罗恩病诱导治疗效果,且没有发现额外的安全性风险｡此外,国外有研究指出体重指数<20kg/m2是克罗恩病治疗应答不佳的独立危险因素[26]｡结合本研究成年中重度克罗恩病患者在使用肠内营养后获得了更好的血液学指标改善,并提高了体重指数,短期内更快地获得了疾病活动度的下降,认为对于合并肛瘘､体重指数<20kg/m2的中重度活动期克罗恩病成年患者联合肠内营养治疗或为一种优化的治疗选择｡

目前肠内营养制剂可分为氨基酸型､短肽型和整蛋白型,现有资料未发现三者在炎症性肠病临床疗效上的明显差异,一般认为氨基酸型更适合用于肠道病变严重的炎症性肠病患者,而短肽型制剂易吸收､利用率高,不会造成较大的肠道负担,适用于胃肠道功能不良的患者,整蛋白型制剂为等渗制剂,口感较好,更易接受,且后两者从卫生经济学上看性价比更高;营养给予方式分为口饲和管饲,可以根据患者的具体病情,以及患者对肠内营养治疗的耐受性､依从性进行选择[24,27]｡目前,对于肠内营养治疗持续时间并无公认的最优方案,有学者提出EEN通常持续6~8周,但有研究表明,治疗8周停止EEN恢复食物摄入后炎症指标(粪钙卫蛋白)升高,故后续也有研究者提出将联合EEN的时间延长至16周,可以最大程度减轻肠道炎症负担,促成患者长期临床缓解和内镜愈合[23,25]｡本研究中患者采用的营养治疗方式为先口服或鼻饲特殊配方制剂进行EEN,待临床症状缓解后再改为部分PEN联合少渣饮食,EEN持续时间并无统一,这样的方式也达到了较好的临床疗效,并可提高成年患者使用肠内营养制剂的依从性,但由于在促成黏膜愈合上缺少内镜结果并缺少后续对疾病复发率的追踪,尚不能认为是最优的选择｡总之,个性化的营养方案制定,包括合理的肠内外营养治疗及饮食策略的制定,在克罗恩病的治疗上有广阔前景及研究价值,有待于大样本量或前瞻性的临床研究[11,28]｡

综上所述,生物制剂联合EEN续贯PEN的治疗方式既能提高成人患者依从性,又能够更有效地诱导中重度活动期成人克罗恩病缓解,降低CDAI,改善患者营养状态,治疗安全有效｡

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