针刺效应的基本特征是调节,包括整体性调节和双向性调节[1]。针刺效应是通过调控神经-内分泌-免疫网络途径实现的,具有多环节、多靶向特征,其效应的产生主要取决于机体状态[2]。针刺效应的产生依赖于神经系统的结构完整性和功能正常[3]。

神经递质在突触传递中担当“信使”作用,是神经系统实现正常功能的物质基础。研究表明针刺能改变神经递质的活性和含量[2],但针刺对神经递质的调控与机体不同状态的关系有待进一步总结。在梳理针刺效应的神经生物学机制的基础上,我们将不同机体状态下针刺对神经递质的调控规律总结分析如下。

1、针刺效应的神经生物学机制

针刺效应可分为穴位局部效应的产生、针刺信息传入、针刺信息中枢整合、针刺信息传出与效应器官反应5个阶段。

1.1穴位局部效应

腧穴是针刺效应产生的初始部位。穴位组织区域内有大量、密集、多种类型的感受器呈立体分布[4,5,6]。

研究提示,针刺刺激是局部微创性刺激,可引起穴位局部炎症反应并释放神经递质[7]。皮肤是重要的外周神经内分泌免疫器官,与中枢调节系统紧密相连[8]。针刺刺激可使穴位局部肥大细胞、角质细胞和成纤维细胞等释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)等多种炎性因子[6],同时也释放组胺(HA)、P物质(SP)、β-内啡肽(β-EP)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、一氧化氮(NO)、腺苷、三磷酸腺苷(ATP)等多种神经递质[9,10,11,12],共同激活外周的神经-内分泌-免疫系统[8],产生针感,形成针刺初始效应。

1.2针刺信息传入

研究提示,针感的形成是穴位多种感受器、神经末梢受到刺激后产生的综合感觉效应[13]。穴位感受器(机械能、化学能)将针刺刺激转换为相应的神经冲动。针感性质和传入纤维类别间有一定的对应关系。针刺可兴奋多类传入纤维,产生不同的针刺效应。针感主要由Ⅱ、Ⅲ类神经纤维以及C类神经纤维传入[14,15,16]。

研究证明,神经递质参与针刺信息的传入过程,如乙酰胆碱(ACh)是体感一级传入神经的递质,参与针刺镇痛信息的Ⅱ、Ⅲ类神经纤维的一级传入[17];5-HT参与电针引起的C类神经纤维的兴奋[18]。

1.3针刺信息中枢整合

外周刺激经感受器传入冲动,在脊髓背角神经元初步整合后由脊髓丘脑束经丘脑传递到大脑皮层进行信息整合。大脑边缘-下丘脑系统是自主神经系统控制内脏活动的高级脑区。下丘脑包括重要神经核团(如视交叉、终板、灰结节、漏斗、垂体及乳头体),在组织学和功能上与大脑皮质、海马、杏仁核、垂体后叶以及中脑被盖的“中脑边缘区”和脑干网状结构等脑区具有密切联系,共同调节内脏功能。

研究表明,针刺信息主要在大脑边缘系统与皮层下整合,针刺腧穴时中枢被激活的脑区主要集中在中脑导水管周围灰质(PAG)[19]、纹状体(包括前额扣带、海马和杏仁核)以及丘脑、下丘脑等部位[20,21]。5-HT、SP、γ-氨基丁酸(GABA)、内源性阿片肽等多种神经递质广泛分布在不同脑区,参与多种生理、病理调控[19,22],而不同脑区释放神经递质参与针刺的神经调控的机制因机体状态不同而存在差异。

1.4针刺信息传出与效应器官反应

针刺信号在脑内整合后经神经传出(自主神经/躯体神经)、神经内分泌传出(下丘脑-垂体)和神经免疫传出(迷走-脾/肾上腺,交感-肾上腺素-免疫细胞),通过神经-内分泌-免疫网络,基于不同机体状态产生多系统、多功能的广泛调节效应[18]。肾上腺素(E)、NE、ACh、5-HT、腺苷和内源性阿片样肽等神经递质均参与这一过程[22,23]。此外,5-HT是从中缝核至脊髓后侧角下行抑制系统参与镇痛作用的主要神经递质。

研究显示,电针可显著提高急性佐剂性关节炎大鼠脑干5-HT含量,在镇痛中具有重要作用[24]。感觉神经在一定条件下也具有传出功能。针刺刺激穴位,兴奋支配该穴位的神经末梢,通过轴突反射向外周释放SP等神经递质,弥散到达相邻节段的神经末梢和外周组织,或刺激肥大细胞释放HA引起邻近的神经末梢和组织兴奋,引起效应器官反应[25]。神经递质是中枢整合信息传出在效应器官主要的信息传递物质,基于不同机体状态、组织器官,针刺对神经递质的调控不同。

2、不同机体状态下针刺对神经递质的调控

研究表明,针刺能改变神经递质的活性和含量[2]。针刺对神经递质的调控与机体状态相关,在不同机体状态下针刺对神经递质的调控存在差异。现将正常机体、针刺镇痛、针刺治疗脑相关疾病及其他系统疾病等不同机体状态下针刺对神经递质的调控总结如下。

2.1正常机体

“治未病”是中医基础理论的重要思想。针刺可引起机体产生适度应激反应,从而激发机体自身的抗病调节作用,达到预防疾病的目的。应激反应是生物体普遍具有的本能反应,适度应激可启动机体内源性保护机制[26]。针刺作为一种良性刺激,可使正常机体启动整体调节能力[27],产生针刺预防性效应。临床上,“足三里”等腧穴为预防保健要穴,针刺正常机体的“足三里”等腧穴可调节神经-内分泌-免疫网络系统功能,通过降低IL-1、TNF-α等炎症因子趋化反应阻断其介导的免疫反应,发挥抗炎镇痛作用,从而对多种疾病具有预防效应[28]。

内皮素(ET)具有收缩血管作用,NO可以直接舒张血管,改善局部脑组织血运,两者共同维持脑血管张力。针刺预处理可以降低血清中ET和NO等神经递质的分泌和释放,纠正脑部血管的异常收缩状态,调整正常人体血浆ET和NO的浓度处于一种动态平衡,从而起到防治偏头痛的作用[29]。但是,总体而言目前针刺预防性效应研究开展的较少,神经递质在其中的作用机制有待深入研究。

2.2痛症与手术痛状态

针刺镇痛效应可分为外周性镇痛和中枢性镇痛。神经递质参与针刺麻醉与针刺镇痛的中枢镇痛机制[30]。针刺刺激作用于腧穴穴区组织中的感受器以及神经末梢产生神经冲动,通过Aδ、C类细神经纤维上传至脊髓背角第1和第5层区、丘脑区,最终到达大脑皮层;针刺信息通过Aβ为主的中等神经纤维,经腹外侧束上传到痛觉调制系统(脑干、间脑和边缘叶),整合后经背外侧束下行抑制系统抑制脊髓背角的伤害信号,从而产生镇痛效应。以上神经通路中以PAG为核心的“中脑边缘系统”是信息的中转站,多种神经递质,如内源性阿片肽、ACh、GABA、胆囊收缩素(CCK)、NE、5-HT等参与其中[5,31]。研究显示电针治疗时不同频率电刺激可激活不同脑区内不同种类神经递质:2Hz低频刺激可以激活单胺类神经递质(如5-HT、NE等)和内源性阿片肽(如内啡肽、脑啡肽等);100Hz高频刺激可激活脊髓中的强啡肽。由于过多阿片肽可以激活CCK-8产生对抗镇痛效应,且100Hz电针可激活CCK的释放,因此CCK功能旺盛患者针刺镇痛效果不理想,这是针刺镇痛效应存在个体差异的神经生理基础[30]。

针刺镇痛的外周性镇痛效应是免疫炎性反应和伤害性感受器痛觉敏化反应的平衡。组织损伤和炎性反应引起炎性介质释放,产生神经免疫反应。炎性介质与伤害性感受器末端受体结合发生痛觉敏化,疼痛信号经背根神经节传递至脊髓背角产生中枢敏化[32]。神经免疫交互作用参与外周、中枢敏化。免疫细胞既释放多种炎性介质促进炎性疼痛,又释放内源性阿片肽抑制外周炎性疼痛[33]。研究显示,电针关节炎大鼠“足三里”“三阴交”可升高腺苷水平、抑制促炎因子TNF-α的释放,明显降低关节损伤和痛觉过敏[34]。

2.3抑郁状态

抑郁症与脑部神经递质失调密切相关,机制中自主神经系统的作用日益受到重视[35]。5-HT广泛存在于大脑皮层中,参与情感、睡眠、学习、记忆调控[36]。研究表明,5-HT能、NE能神经元异常与抑郁症关系密切。5-HT、NE转运功能失调,无法与下游受体结合,通路受阻导致抑郁障碍[37]。针刺可增强5-HT、NE合成,改善脑和突触间隙中的5-HT、NE含量,起到治疗抑郁的作用[38]。

此外,Glu能神经传递系统也与抑郁症相关。Glu在维持神经系统兴奋性方面具有重要作用,启动快速信号传递,参与学习、记忆和突触可塑性。但Glu溢出具有潜在的兴奋性神经毒性,应激和抑制诱导的谷氨酸转运蛋白EAATs功能障碍可直接影响Glu信号传递,突触间隙中过量的Glu积聚导致参与情绪调控脑区的神经元萎缩、突触丢失[39]。研究显示,针刺可增强胶质细胞谷氨酸转运蛋白EAAT2功能、清除突触间隙中过量的Glu,从而缓解抑郁症状[40]。

2.4失眠状态

神经递质在睡眠行为中发挥着重要作用,失眠与血中单胺类神经递质含量异常有关。多巴胺(DA)是E、NE合成的前体,调节睡眠与觉醒;脑内的NE主要由低位脑干肾上腺素能神经末梢合成和分泌,作用于下丘脑、丘脑、基底前脑,调节睡眠觉醒;5-HT促进觉醒,在一定调节下也会促进睡眠;神经递质通过受体、转运体发挥作用,在不同的脑区睡眠觉醒中发挥的作用也不同[41]。

研究表明,针刺可提高失眠大鼠5-HT含量,降低E、NE、DA含量,调节睡眠-觉醒周期,从而改善睡眠结构和睡眠质量,治疗失眠症[42]。

2.5脑卒中状态

神经递质具有广泛的生物学活性,在发生缺血性疾病时,单胺类神经递质在细胞外代谢紊乱,释放浓度增加,具有神经毒性,引发脑缺血再灌注损伤,导致神经细胞坏死和凋亡[43]。研究发现,针刺能降低单胺类神经递质5-HT及DA的产生,增强NE及ACh的生成,对脑组织具有保护作用[44]。

此外,局灶性脑缺血发生后,脑内氨基酸类神经递质也会发生变化。以Glu、天冬氨酸(Asp)为主的兴奋性氨基酸可引起神经毒性作用,导致脑组织损伤;以GABA、甘氨酸(Gly)为主的抑制性氨基酸可拮抗神经兴奋毒性作用,对脑组织具有保护作用[45]。研究发现,针刺在维持GABA、Gly的抑制性保护作用的同时,又能有效减少Glu、Asp的释放,可显著改善急性脑缺血大鼠纹状体氨基酸类神经递质失衡,对脑组织具有保护作用[46]。

2.6癫痫状态

神经元突触间神经递质的改变会诱发癫痫发作,研究显示癫痫发作时会伴随着NO的大量产生,导致细胞功能紊乱,Ca2+内流减少,影响Glu的释放,从而导致兴奋性递质和抑制性递质失衡。

研究表明,针刺可降低癫痫模型大鼠大脑皮层NO含量[47],降低海马神经元Glu含量,提高GABA含量,调节兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸之间的平衡,从而产生抗痫作用[48]。另外,癫痫的发病与单胺类神经递质含量增加有关,针刺可降低血清中5-HT、DA、NE等单胺类神经递质含量起到治疗作用[49]。

2.7阿尔茨海默病状态

阿尔茨海默病(AD)是一种以认知记忆障碍为特征的进行性中枢神经系统退行性疾病。中枢胆碱能递质系统与肾上腺素能神经功能的衰退有直接关系,ACh、NE、E、DA是促进学习记忆的神经递质[50]。针刺可以使模型小鼠脑组织ACh含量升高[51],提高AD小鼠脑组织NE、E、DA含量,改善学习记忆障碍[52]。此外,氨基酸类神经递质,如Glu在突触可塑性、神经元生存及树突的生长与退化等方面具有重要作用。

研究表明,晚期AD患者Glu、Asp等的含量全面下降,其临床症状与病理改变一致;针刺干预后老年性痴呆大鼠脑组织中Glu、Asp含量明显升高,提示脑内兴奋性氨基酸水平的升高可能与针刺治疗AD相关[53]。

2.8其他系统疾病状态

神经系统是各系统功能密切关联的基础,免疫系统、内分泌系统、消化系统及心血管系统均受神经递质的调控。针刺可通过调节神经-内分泌-免疫网络系统,影响神经递质与自由基调控镇痛等途径对免疫性疾病产生治疗作用[22]。例如,针刺能够显著抑制体内NO积聚,抑制炎症反应发生,从而促进关节炎模型大鼠抗自由基损伤作用和细胞毒性抑制,进一步减轻免疫炎症并弱化疼痛反应的发生[54];针刺可通过调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴和下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴的功能治疗内分泌系统疾病。例如,针刺可明显减少慢性应激大鼠体内与HPA轴相关的皮质酮激素水平,如促肾上腺皮质激素(ACTH),从而恢复HPA轴的失调[55];针刺对消化系统功能的调节作用依赖于脑-肠轴和脑肠肽。研究显示,肠易激综合征模型大鼠血清与结肠组织中SP与血管紧张素(VIP)含量显著升高,针刺治疗后其含量明显降低,从而改善肠道微循环、缓解症状[56];此外,心血管功能受到神经递质的密切调节。例如,电针可以上调心肌缺血模型大鼠血浆降钙素基因相关肽(CGRP)含量,具有一定的抗心肌缺血损伤作用[57]。

3、结语

神经递质是针刺效应产生的物质基础,神经递质在针刺腧穴局部参与针刺信号的启动过程,在中枢层次参与针刺信息的传导与中枢信息整合,在效应器官参与疾病的调控。针刺对神经递质的调控,在中枢层次与效应器官层次,与机体状态密切相关,不同机体状态下针刺的调控存在差异(见表1),显示了针刺对神经递质的趋正常化的调节效应。

表1不同机体状态下针刺对神经递质的调控

注:↑为含量升高;↓为含量降低。

神经递质在穴位局部产生的针刺效应是非特异性作用;在特定机体状态下,神经递质参与靶器官、效应器官的功能调控,体现了针刺的特异性作用。在目前研究模式下,还没有形成“穴位局部效应-神经传入与中枢整合-传出与靶器官效应”的完整研究模式。基于神经递质功能,在一个实验体系中实现对针刺的特异性效应与非特异性效应的整体研究,将有助于进一步阐明针刺效应的科学机制。

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基金:国家重点基础研究发展计划(973计划)项目(2018YFC1704600);国家自然科学基金项目(81574058,81973951,81873373).