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中医药疗法改善晚期重症肿瘤患者不良反应

2020-10-14 464 上传者：管理员

摘要：程序性死亡受体-1(PD-1)是近年来肿瘤治疗界的前沿热点之一。PD-1抑制剂在临床上往往与多种肿瘤疗法联合应用,但仍存在不少患者对治疗无应答或治疗后耐药复发,或毒副反应大到无法完成治疗,依从性及生活质量下降明显。徐振晔教授认为,中医药干预PD-1/PD-L1抑制剂疗程中的患者,可有效减轻免疫治疗产生的毒副反应,有助于患者顺利完成免疫治疗疗程,并且可能存在增强免疫治疗疗效的作用。并附验案2则。

关键词：
PD-1抑制剂
中医肿瘤
中医药疗法
免疫治疗
副反应
名医经验
增效减毒
晚期重症肿瘤
肿瘤免疫疗法
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肿瘤免疫疗法,特别是程序性死亡受体-1及其配体抗体相关药物,目前临床应用逐渐增多。此类免疫检查点抑制剂针对T细胞而非肿瘤细胞,故而有些患者疗效较好,病情得到长期控制[1],且有可能应用于抵抗多种类型的恶性肿瘤。目前PD-1/PD-L1抑制剂可用于多种肿瘤的治疗,应用范围较广,与不同免疫检查点抑制剂、靶向治疗、放疗、化疗、表观遗传学药物等治疗方法联合应用,可取得一定的疗效[2],但是治疗过程中会出现较多的毒副作用,有的十分严重,目前还不能避免[3]。

临床有些患者,虽然检测后可以应用肿瘤免疫治疗,但实际效果不佳,仍有多数患者并未从此种治疗中获益,有效比例仍需提高。相关研究表明,实体瘤治疗中,PD-1/PD-L1抑制剂阻断治疗的客观应答率仍较低,很少能达到40%[4],仍有较大部分患者对PD-1/PD-L1治疗无应答或治疗后复发,临床中已经比较常见。同时,PD-1/PD-L1抑制剂的副反应明显,阻碍了其临床应用。接受免疫疗法的肿瘤患者中超过60%最终会产生免疫相关不良事件(irAEs)及致命不良事件(FAE),这在理论上可以影响任何身体器官[5],最常见的是皮肤和胃肠道,其次是肺、内分泌系统、肌肉骨骼、肾、神经、血液和心血管。另外,该治疗仍有很多问题尚待解决,例如药物作用后体内信号通路相互作用的机制、信号通路抑制的机制到底如何,多种治疗手段联合的个体化治疗和规范综合治疗方案如何制定及评估等。

在这种背景下,中医药干预其中是否能够更好发挥免疫治疗的优势,同时减少其毒副作用,是一个重要课题。徐振晔教授师从国医大师刘嘉湘,为上海市名中医,上海中医药大学附属龙华医院终身教授、博士研究生导师,全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师。徐教授从事中医药防治肿瘤性疾病临床工作40余年,临床经验丰富,思维敏捷,视角独特;临床中还十分注重中西医结合诊疗肿瘤,善于应用中医药联合多种现代医学手段防治各种恶性肿瘤,包括联合化疗、靶向药物、免疫疗法等。徐教授认为,中医药干预PD-1/PD-L1抑制剂疗程中的患者可有效减轻免疫治疗产生的毒副反应,有助于患者顺利完成免疫治疗疗程,并且可能存在增强免疫治疗疗效的作用。现将徐教授应用中医药疗法改善经PD-1抑制剂治疗的晚期重症肿瘤患者不良反应的案例介绍如下。

1、晚期恶性胸膜间皮瘤案

患者黄某,男,73岁。2015年因两肺多发结节灶,行微创手术切除,术后病理诊断为肺腺癌,后化疗5次。2017年3月复发,病理复查,矫正诊断为恶性胸膜间皮瘤,同年5月赴美行左侧胸膜外全肺切除术,8月起行左胸腔全放疗21次,12月PET-CT复查示右侧肺、腹部淋巴结、肝脏存在肿瘤的多发转移。2018年初于上海某专科医院应用免疫治疗(PD-1单抗Nivolumab),两周1次,至2019年5月共治疗28次,每3个月CT平扫复查。2019年3月12日至徐教授处就诊,症见神疲、乏力、畏寒,一周前开始出现低热,体温多徘徊于38.5℃,双足冰冷、如踏冰上、毫无知觉,夜间盗汗、一晚换十余件内衣,夜不成寐,手术刀口处作痛不适,时有泛酸,脉沉细无力,舌质淡红胖大、苔少。西医诊断为胸膜间皮瘤术后多发转移(pT4N3M1IV期);中医诊断为虚劳,证属气阳两虚、络脉瘀阻;治法拟益气健脾、温阳扶正、逐瘀通络、宁心安神。处方:党参15g,白术12g,茯苓15g,炙甘草9g,黄芪60g,黄精30g,灵芝15g,绞股蓝15g,淫羊藿15g,淮小麦30g,大枣9g,瓜蒌仁15g,酸枣仁24g,川芎15g,知母9g,灯心草6g,桂枝9g,佛手9g,鸡内金12g,海螵蛸15g;每日1剂,水煎,早晚分服。另外,嘱患者以川芎15g、桂枝9g、牛膝9g、红花6g、肉桂6g,水煎泡脚。其间连续服用中药2个月。

5月9日复诊:患者诸症明显好转,怕冷、盗汗基本消失,但双足底仍感寒冷、无甚知觉,每日可正常工作半天,每日可行走锻炼1h左右,手术瘢痕处仍有隐痛、转侧稍有加重,纳可,大便通畅,睡眠可,舌质淡、苔薄,脉缓。前方加全蝎3g,继续服用3个月。

8月25日复诊:患者盗汗又增多,夜寐不安,自觉夜间烘热阵作,舌质淡红胖、苔少,脉濡;另外,患者自服高丽参已数日。肺部CT平扫示左肺全切术后,纵膈未见淋巴结肿大,与2019-05-29片相仿。处方:党参15g,白术12g,茯苓15g,炙甘草9g,黄芪60g,黄精30g,灵芝30g,绞股蓝30g,麦冬12g,怀山药15g,黄柏9g,牡丹皮9g,地骨皮12g,淮小麦30g,大枣9g,酸枣仁15g,知母15g,珍珠母30g,灯心草6g,煅龙骨30g,瘪桃干30g,佛手12g,乌贼骨30g,白扁豆15g,鸡内金12g;另外,嘱患者改服西洋参。

9月19日再诊:患者咽喉欠利,发声不畅,盗汗已止,精神好转,纳可,二便畅,睡眠安,舌尖偏红、苔根微白。前方去煅龙骨、瘪桃干、乌贼骨、白扁豆,加金银花、泽泻,服法同前。后随访患者,病情稳定,诸症未发。

按免疫治疗的毒副作用可以影响全身,如皮肤及心血管、内分泌、消化、神经、呼吸系统等,其临床表现多样,有报道的毒副作用包括典型症状如皮疹、肺间质变等,不典型症状如疲劳等[4]。本案患者初诊时以低热、盗汗、疲劳、足寒为主要症状。足寒、如履冰为正气亏虚不达四末所致。免疫疗法激发了机体的淋巴细胞以抗瘤攻邪,而中医疗法可调动机体的正气专攻于邪。中医学认为气的生理功能主要有推动、温煦、固涩、防御等,故过度耗气去防御肿瘤,必将影响机体其他功能,况患者年老气衰,且在使用免疫治疗前曾连续化疗5个疗程,正气消耗日久,又曾行左肺全切除手术,正气更伤,此时调动正气抗邪,更加大量消耗正气,使其不能维持正常机体的生理功能,故有疲劳明显之症;夜间阳不固阴故盗汗严重;气大虚不温,经脉痹阻,故见肢冷。因而,徐教授首诊予以益气健脾、温阳扶正、逐瘀通络、宁心安神治法。8月复诊时患者正气得复,诸症皆减,但因自服高丽参,本参性温热,气有余便是火,故复诊时复现盗汗、烘热之症,为正气短期恢复、且偏亢的表现,但手足仍冰冷,故处方去温热之淫羊藿,加知母、黄柏、牡丹皮、地骨皮以清多余热邪且坚阴,并嘱患者改服西洋参。9月复诊时患者出现咽喉不利症状,恐为正虚而贼风暗袭所致,呈舌腻苔少湿阻之象,故稍加金银花以疏风利咽、泽泻以淡渗利湿。整个治疗过程中,徐教授重益气健脾以强后天之本,伍以滋阴泻火、安神固涩、温通经脉之法,另以四味温通经脉中药泡洗双脚,内外同治,随证加减。治疗大半年后,患者已可恢复正常生活,症情平稳。

恶性胸膜间皮瘤是一种特殊类型的高侵袭性肿瘤,整体预后非常差,且缺乏标准的治疗方案。应用PD-1抑制剂治疗20余次后,患者疗效较明显,复查CT示转移灶基本消失,但患者经PD-1抑制剂治疗后出现的毒副反应也较明显。本案中徐教授通过联合中医药疗法,使免疫治疗的毒副作用明显减轻,患者的生存质量明显提高。

2、尿路上皮癌伴广泛转移案

患者陈某,女,73岁。尿毒症病史19年余,2018年于外院发现低分化尿路上皮癌伴右胸膜转移,PET-CT示右肺中叶、右胸膜、左侧髂骨、右侧腰大肌、腋窝淋巴结及两肺肿瘤多发转移。2018年开始应用PD-1抑制剂治疗,每3周1次至2019年3月。于2019年3月8日至徐教授处就诊,刻下反复腹泻,畏寒肢冷,皮肤瘙痒,右下肢麻木、疼痛,伴有呕恶泛酸,时而口苦,夜寐不安,舌质淡、苔少,脉细缓。西医诊断为尿路上皮癌伴多发转移(cT4N3M1IV期);中医诊断为虚劳病,证属气阳亏虚、毒邪内阻;治法以益气温阳、养血通络、扶正抗瘤为主。处方:黄芪50g,党参15g,生晒参6g,白术9g,当归9g,熟地黄30g,怀山药15g,女贞子15g,淫羊藿15g,骨碎补15g,佛手9g,川黄连3g,土茯苓30g,白英15g,川芎15g,桂枝9g,蜈蚣2g,姜半夏9g,鸡内金12g,瓦楞子15g,炒谷芽15g,炒麦芽15g;每日1剂,水煎,早晚分服。

5月29日复诊:生化检查示血红蛋白97g/L、血肌酐288μmol/L、血清白蛋白33.8g/L,血压120/50mmHg,大便2～3次/d、欠成形,行走困难,小腿疼痛,畏寒肢冷,皮肤麻热感,口干,舌淡红、苔薄黄,脉细。处方:黄芪60g,当归9g,地龙15g,生地黄30g,熟地黄30g,怀山药15g,仙茅9g,淫羊藿15g,骨碎补15g,制川乌12g,制草乌12g,炙蜈蚣3g,土茯苓30g,牡丹皮9g,白英30g,北沙参30g,玄参30g,知母9g,灯心草6g,酸枣仁15g,鸡内金12g。服法同前。

8月9日复诊:目前仍继续PD-1抑制剂治疗,腰骶部酸痛明显好转,MRI示L4椎体轻度滑脱,血红蛋白90g/L,血压偏低,大便调,口苦减轻,夜寐改善,舌质淡、苔薄,脉细。处方:党参15g,生白术12g,当归9g,柴胡9g,升麻12g,女贞子15g,骨碎补15g,淫羊藿9g,怀山药15g,土茯苓30g,白英15g,赤芍12g,北沙参30g,灯心草6g,酸枣仁30g,木香9g,黄连3g,乌贼骨15g,鸡内金12g。服法同前。

9月10日末次就诊:PD-1抑制剂治疗已8个疗程,尿毒症血透中,腰大肌转移灶消失,自感症情平稳,皮疹明显好转,无呕恶泛酸,双下肢疼痛基本消失,行走困难明显改善。舌质淡、苔薄,脉细,大便通畅。前方去赤芍,加炙蜈蚣3g,服法同前。2020年年初因受新冠肺炎疫情影响,患者一段时间中断服用中药,病情出现反复。2020年04月开始,患者继续服用扶正减毒中药,病情再次改善,生活质量也明显好转,目前仍在治疗之中。

按中医学认为肾主水、主骨、主藏精、主生髓,肾衰可致精衰,精血同源,精衰又可致血液生化乏源。本案患者年老,因患尿毒症行血液透析19年余,已肾气衰惫,毒邪内蕴,尿道废退,加之尿道肿瘤多发转移,大耗正气,故正虚以肾虚、血虚、气虚为主。患者腹泻、畏寒肢冷、皮疹、肢体麻木均为PD-1抑制剂治疗的副作用。初诊徐教授以当归补血汤合六味地黄汤加减,以益气养血、补肾扶正;配以土茯苓、白英抗瘤解毒,川芎、桂枝、蜈蚣通络活血,姜半夏、鸡内金、瓦楞子、炒谷芽、炒麦芽以降逆和胃、止呕制酸。5月复诊时诸症减轻,下肢疼痛仍作,虑其毒入骨髓,伤及筋骨,不通则痛,故此次处方改用补阳还五汤合二仙汤、六味地黄汤加减,以益气养血、肾阴肾阳双补,同时加重蜈蚣的用量以抗瘤通络,加用川乌、草乌、骨碎补,以入骨搜风、剔络止痛。9月复诊时症情明显减轻,转移病灶明显缩小,部分消失,骨痛明显改善。本案体现出徐教授辨治肿瘤疾病的主要思路:先以脏腑辨证、气血辨证为基础,判定邪正关系,再在脏腑、气血辨证的基础上,辨证选定基本处方,最后结合辨病治疗经验,加减相关药物。例如,本案处方中的女贞子、骨碎补可促进造血功能,川乌、草乌、蜈蚣可缓解肿瘤转移性骨痛,均是徐教授治疗晚期肿瘤骨转移的常用药对[6]。

3、小结

徐振晔教授师出名门又具备个人特色,从医40余年来致力于中医药抗肿瘤的临床实践与实验研究工作,并形成了系统性的经验。徐教授认为,“格物致知、灵活全面”才能成为一名合格的临床医师。他在临证中,主张应根据肿瘤分期、治疗周期、患者当前个体情况互参分析,抓主要矛盾,兼顾次症,才能药到病缓;对于中晚期、尤其重症肿瘤的患者,应以中医药疗法合理联合现代医学的化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗等进行干预,方能取得良效。中医药干预肿瘤的优势,应定位在扶正抗瘤、扶正增效、扶正减毒、扶正防复等方面[7,8,9,10]。徐教授认为,应用中医药疗法联合PD-1抑制剂治疗晚期重症肿瘤患者,重在扶正减毒,尤其对那些现代医学治疗失败的晚期肿瘤患者,更是需要重视,认为这其实是为中医提供了一个“舞台”,可以更好体现中医药治癌的优势与特色;同时还指出,中药的治疗作用是多靶点的,其机制需要进一步深入研究。

参考文献：

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基金:国家中医药管理局“第六批全国老中医药专家学术经验继承工作”项目[国中医药人教发(2017)29号].