功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是临床常见的一种功能性胃肠病，主要临床表现有早饱、餐后饱胀、嗳气、恶心、呕吐、中上腹胀痛伴烧灼感、食欲不振等，无器质性病变，症状可持续或反复发作，难以根治[1]。在全球范围内，FD的发病率为10%～30%,亚洲地区的发病率为8%～23%,我国的发病率在亚洲地区较高。据统计数据显示，各个年龄段观察者功能性胃肠病的发病率为30.0%～71.0%[2]。FD的病理生理学机制尚不完全清楚，但有研究表明其发病机制主要与胃肠道运动功能障碍、内脏高敏感性、幽门螺杆菌感染、脑肠轴功能异常、肠道菌群失调、十二指肠屏障受损及局部微炎症、精神、社会、心理等因素有关。目前，西医治疗多采用胃肠促动药、多巴胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂等药物以及幽门螺杆菌根除、胃酸抑制疗法、心理疗法等方式[3-4],但因患者个体差异较大，临床疗效并不理想。在此基础上，临床研究逐渐转向非药物治疗。中医针刺、理疗等疗法效果较好，应用前景广阔。近年来，随着中医药的大力发展，中医疗法在临床上的优势不断显现，本文针对针刺治疗FD的作用机制进行了探究及总结，以期为中医临床诊治提供有力依据，具有良好的经济和社会效益。

1、调控脑肠轴及脑肠肽

脑肠轴存在于胃肠道和大脑之间，是联络胃肠道与大脑的复杂的神经体液通信网络，在胃肠道与大脑间发挥着双向调节作用。中枢神经系统(central nervous system, CNS)、自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴及肠神经系统(enteric nervous system, ENS)等结构共同组成了脑肠轴[5]。精神、心理、社会性应激等因素作用于CNS,而ANS、ENS影响胃肠激素的分泌，进而调节胃肠道平滑肌的相关感觉运动。ENS和迷走神经在接收胃肠道的各种刺激信号后，影响中枢系统，引发机体的相应改变。脑肠轴是FD主要的发病机制。有研究表明，脑肠轴失衡可引发FD,其失衡状态包括脑肠肽激素水平的异常及肠道菌群-脑肠轴(brain-gut-microbiota axis, BGMA)稳态的失衡[6]。

脑肠肽作为一种重要的信号传递介质，能够在脑肠轴的各环节调节信号传导。脑肠肽主要由胃肠道内分泌细胞产生，包括胃肠神经肽、胃肠激素和神经肽[7],是机体内信号网络相互联系、发挥神经递质及激素作用的关键，具有双向调节的作用。脑肠肽分泌和表达的异常均可导致胃肠道动力紊乱，内脏高敏性增加，从而使患者出现腹痛、腹胀、腹泻等胃肠道症状。研究发现，针刺能够刺激与胃肠动力相关的胃肠神经肽的分泌，如胃泌素(gastrin, GAS)、促生长素(Ghrelin)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)、P物质等，有效恢复胃肠动力，表明针刺可以通过调节脑肠肽改善FD患者临床症状[8]。

有学者认为，FD与Ghrelin密切相关，促生长激素的异常改变可导致胃动力障碍，这可能是FD的病因之一[9]。研究发现，经电针干预的FD大鼠胃肠动力明显改善，胃肠组织中Ghrelin蛋白表达增加，表明电针能够通过调控相应激素水平发挥治疗作用[10]。有研究表明，胃促生长素能够促进消化液分泌，在调节胃肠运动的同时保护胃肠道黏膜屏障[11]。同时，胃促生长素、胃动素、生长激素释放肽-6能够改善FD大鼠胃排空率及胃肠推进率，还可促进胃窦平滑肌的舒缩正常[12]。亦有研究发现，针刺可抑制AMPK/TSC2/Rheb介导产生的mTOR的作用，促进FD患者胃促生长素水平的提高[13]。徐派的等[14]使用电针干预模型组大鼠后发现，FD大鼠胃肠组织CGRP基因表达水平明显降低，胃肠组织VIP表达亦显著降低。CGRP、VIP是两种具有抑制作用的胃肠肽类激素，当胃肠道组织内的激素水平升高时，CGRP、VIP能够有效抑制胃肠道的异常运动，减少炎性胃肠疾病的发生[15]。此外，生长抑素能够抑制其他胃肠道激素，广泛抑制胃肠道功能[16],还能改善负面情绪及压力性行为[17]。刘红玉等[18]认为，在胃肠道症状的影响下，FD患者会出现抑郁、焦虑状态，此时胃窦黏膜SS表达明显升高，GAS表达则呈下降趋势，提示电针干预FD可能是通过调节胃窦黏膜SS、GAS的表达水平实现的。

此外，5-HT具有促胃肠动力的作用，能够调节结肠运动及内脏高敏感性[19],在调节肠、脑膜通透性中也发挥着至关重要的作用[20]。研究发现，临床中约60%的FD患者存在焦虑、抑郁等心理问题，而 5-HT与精神状态的变化又具有一定的相关性[21]。实验数据表明，电针干预FD大鼠可使其体内 5-HT 的表达明显增加，很大程度上促进胃肠动力恢复正常状态，显著降低内脏敏感性，改善FD患者的精神状态，减少焦虑抑郁情绪的发生，从而改善患者临床症状。研究发现，经针药结合治疗后，肝郁型FD大鼠消化不良症状有了明显改善，血清、下丘脑5-HT含量亦发生显著变化，表明针刺干预可以良性调节5-HT,同时改善5-HT能神经系统的活跃程度及恢复神经元损伤，从而改善FD症状[22]。

2、调节肠道菌群

人体胃肠道中存在庞大的微生物系统。细菌、真菌、肠道微生物等共同构成肠道菌群，数目庞大，能够维持胃肠道微生态，与其宿主共生的同时也制约着对方，促进维生素和神经递质的合成[23]。

肠道菌群与脑肠轴共同构成了脑肠菌轴，可调节脑肠轴并保持其在机体中的平衡稳态。神经、内分泌、免疫应答、认知行为、饮食、遗传因素等都可参与脑肠菌轴的信号传递[24]。研究发现，肠道内的梭杆菌属、链球菌属、拟杆菌属等菌群会造成肠道促炎因子的大量分泌，介导相关信号通路，促使炎性细胞大量增殖，加重溃疡性结肠炎患者的肠道炎症反应[25]。研究表明，与正常人相比，FD患者的肠道菌群发生显著改变[26]。有学者认为，针刺调节肠道菌群的机制可能是影响“脑肠轴”的下行通路系统，改善脑肠肽的分泌及调控局部的炎性反应[27]。研究表明，针刺能够调控肠道菌群与脑肠之间的关系，改善FD患者的胃肠道功能障碍[28],修复胃黏膜损伤[29],调节抑郁与焦虑情绪[30]。

3、调节胃肠动力

胃肠道运动障碍是FD常见的临床症状，亦是其主要的发病病因，包括胃排空延迟、容受性舒张功能的下降等。胃肠动力紊乱包括胃肠动力障碍、胃肠动力亢进两种状况，而针刺可调控胃肠运动频率、正常胃慢波比等。胃肠平滑肌的收缩运动直接影响着胃肠动力。

研究表明，针刺可通过神经系统调节、改善胃肠动力。针刺穴位产生的刺激效应可通过皮肤信号感受器，经过传入神经抵达中枢神经系统，在整合、处理刺激信号之后，迷走神经接收信号并传至肠神经，而后，肠神经调控胃肠道平滑肌的收缩与舒张[31]。中枢神经系统中存在孤束核(nucleus tractus solitaries, NTS)和迷走神经背核(dorsal motor nucleus of vagus, DMV)两大核团，能够整合与传递神经信息，在调控胃肠动力的过程中意义重大[32]。研究发现，电针改善FD大鼠胃肠动力的机制可能是电针调控了DMV区内N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的活性[33]。有学者也认为，电针能够激活NTS、DMV功能，从而调节胃肠动力，改善FD临床症状[34]。

位于结肠和回肠内的Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICC),是一种可调节胃节律慢波活动的起搏细胞，参与了胃慢波及胃肠道电兴奋产生与传导的全过程。胃肠道内存在神经纤维-ICCs-平滑肌细胞网络，由ICC、胃肠神经系统、平滑肌细胞共同构成的，三者通过紧密缝隙连接和突触样连接作用于周围组织，是胃肠道运动功能的基本单位，且可调节神经递质的产生[35]。研究发现，FD大鼠在造模后出现胃排空延迟、胃电慢波减少、胃肠道内ICC超微结构及数量受损的状况，经电针干预后，模型组大鼠ICC的形态结构较之前明显恢复，细胞总量明显增加，表明电针可有效抑制ICC的过度自噬，从而改善FD大鼠的胃肠动力障碍[36]。

4、调节信号通路

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是细胞内的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可有效调节细胞周期，影响细胞的存活、分化及凋亡[37],在细胞中发挥着关键作用。MAPK、ERK1/2信号通路可在多因素刺激下被激活，调控细胞的代谢周期，促使炎症因子的表达增加，同时促进胃肠道黏膜上皮细胞的增殖与修复。研究发现，模型组大鼠胃窦组织中ERK1/2、MEK等指标均异常升高，在电针干预后，FD大鼠ERK1/2、MEK蛋白表达水平明显降低，表明电针可有效抑制MAPK、ERK1/2信号通路的激活，调控胃肠道平滑肌细胞的增殖及凋亡，维持正常的胃肠道动力，从而改善FD临床症状[38]。

由原癌基因c-kit编码的跨膜蛋白c-kit, 可在胞外的配体结合区与神经元表达的配体干细胞因子(stem cellfactor, SCF)结合，从而产生均聚反应，磷酸化细胞膜上的氨基酸残基，激活SCF/c-kit通路的信号传导，并作用于其下游相关效应分子。研究发现，ICC可维持胃肠道的正常运动功能[39]。调控ICC增殖及凋亡的第一通路是SCF作用下的 c-kit 信号通路，Cx43是ICC缝隙连接的主要表达。电针干预足三里的作用机制是通过电刺激触发上述信号通路，恢复ICC的功能结构，并调节ICC的增殖或凋亡，促进胃肠组织间Cx43表达的增加，不断改善并恢复胃肠动力[40]。研究发现，电针足三里穴可改善FD小鼠的胃残留率，同时促进胃肠道内ICC及平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)形态结构的恢复。此外，胃窦SCF、c-kit蛋白表达增加，mRNA表达也呈上升趋势，提示针刺调节胃肠动力可能是通过调控SCF/c-kit信号通路实现的[41]。

此外，ICC过度自噬引起细胞程序性死亡和异常分化可能是导致ICC结构改变及数量减少的主要原因。研究证实，FD大鼠模型中，胃肌间ICC超微结构发生改变，自噬体数量增加，自噬水平显著升高[42]。AMPK/ULK1通路是自噬的经典信号通路之一，参与细胞生长、增殖、分化以及细胞间信号的识别、传递等进程，不仅直接作用于代谢靶点，还交叉参与PI3K-AKT、MAPK/ERK、mTOR等信号通路。研究发现，经电针干预后，FD大鼠AMPK、ULK1磷酸化水平显著降低，表明电针能有效抑制AMPK/ULK1信号通路的过度激活，促进FD大鼠胃肠道受损ICC的恢复，从而改善胃肠动力[36]。

SIP合胞体由胃肠道SMC、ICCs和PDGFRα细胞构成，受氮能神经调节而产生相应作用。胃肠道中的NO主要由肠道内抑制性氮能神经元释放的神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)合成，可促进胃肠道平滑肌的松弛，调节胃肠蠕动。NO与SIP合胞体细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶结合后生成cGMP,与蛋白激酶G1(protein kinase G1,PKG1)结合，发生磷酸化，从而抑制Ca2+通道开放引起的胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，引起细胞的超极化，同时，缝隙连接细胞间通信诱导SIP合胞体的超极化，最终调节胃肠平滑肌细胞的舒张[43-44],而NO/sGC/PKG1信号通路是氮能神经调节SIP合胞体从而引起平滑肌舒张的主要通路。研究表明，电针能够通过调节SCF/c-kit 通路，启动PI3K/AKT通路，继而磷酸化NO/sGC/PKG1通路，作用于Cx43介导的细胞间隙连接通讯，影响SIP合胞体的结构及功能，从而调节胃肠道平滑肌，改善胃肠动力。

5、改善十二指肠低度炎症

目前，十二指肠可作为FD发病机制一个新的研究角度。十二指肠功能异常包括餐后十二指肠运动增强、十二指肠黏膜屏障破坏、十二指肠蠕动抑制反射受损、十二指肠黏膜炎症等，在FD发病的不同阶段产生影响。十二指肠嗜酸粒细胞(eosinophils, EOS)、肥大细胞(mast cells, MC)的活化是在其局部免疫被激活后出现的，导致十二指肠黏膜出现局部低度炎症，而EOS/MC的浸润与脱颗粒则会诱发十二指肠黏膜屏障受损、交感神经兴奋、TH2细胞免疫应答等，进而引起FD症状[45]。研究发现，当FD患者出现十二指肠低度炎症反应时，十二指肠EOS、MC浸润显著增加，十二指肠上皮黏膜下神经及神经节的功能结构出现异常，十二指肠低度炎症及组织损伤持续发生，最终导致脑-肠轴功能异常。研究表明，EOS的增多与FD存在显著的正相关[46],肥大细胞活化后与嗜酸性粒细胞释放的递质可作用于胃肠平滑肌、肠神经等，刺激肠神经系统，引起平滑肌的收缩，最终诱发腹痛、腹胀等FD胃肠症状。十二指肠作为胃肠功能的调控中心，或为引起动力感觉异常的关键因素[47]。

此外，EOS、MC数量与黏膜损伤呈正相关，与内脏敏感性密切联系。研究表明，电针干预后，FD大鼠血清SIgA、十二指肠ZO-1、Occludin、Claudin-1转录及蛋白表达增加，十二指肠黏膜超微结构显示紧密连接缝隙清晰且绒毛齐整，表明电针可改善肠道黏膜通透性，从而修复十二指肠黏膜屏障，减少炎症因子表达[48]。王丹等[49]研究发现，电针刺激可显著增加十二指肠中闭锁蛋白和ZO-1的表达，促使十二指肠黏膜机械屏障恢复，调节十二指肠黏膜屏障的平衡稳态，从而减少胶原纤维沉积，有效改善十二指肠低度炎症。有研究发现，电针干预FD模型大鼠后，十二指肠TLR4、NF-κB p65的表达显著下调，血清中IL-6、TNF-α等炎症因子的水平亦下调，表明电针抑制炎症反应可能是通过抑制TLR4/NF-κB p65通路实现的[50]。

6、总结与展望

FD作为临床常见的功能性胃肠病，病程迁延，难以根治，且易发作。FD可归属于中医学“胃脘痛”“痞满”等范畴。平素情志不畅、饮食失宜、脾胃虚弱、外邪内聚、劳倦过度等均可诱发FD[51],其主要病因病机为肝失疏泄、胃气上逆、脾失运化，治疗原则为健脾和胃、疏肝理气。肝、脾、胃三脏功能的协调可使机体三焦气机运行通畅，升降得当，从而恢复相应功能。中医针刺治疗效果较好，电针辅助治疗治愈率高，复发率小，相较于西医治疗更加安全可靠，无不良反应，具有简、便、廉、效的优势。

FD是针灸治疗的优势病种。本文从FD病因病机所涉及的脑肠轴、胃肠动力、肠道菌群、信号通路等方面对针刺治疗机制进行总结，主要包括改善胃肠动力障碍、调控胃电节律、调节内脏敏感、调控脑肠轴及脑肠肽相关激素、减少炎症因子释放、调节十二指肠嗜酸性粒细胞、改善焦虑抑郁状态等，证明了针刺疗法的效应机制，为临床治疗提供了充分的理论依据，也为全新治疗方法的研发提供了思路。

目前，针灸治疗FD的中医分型、针刺选穴、治法方药等尚未统一，针灸、方药对肠道内环境的影响尚未明确，今后的研究亟需结合中医基础理论及现代研究技术，进一步完善FD的辨证分型及疗效评定标准，深入挖掘中医药的作用，以期为FD的临床诊断和治疗提供更为科学的依据。

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基金资助:湖北省自然科学基金项目(ZRMS2021001811);

文章来源:陈琪,徐派的.针刺治疗功能性消化不良的作用机制研究[J].中医学报,2024,39(08):1707-1712.