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知柏地黄丸治疗女童中枢性性早熟的效果对患儿第二性征发育影响

2024-12-19 227 上传者：管理员

摘要：目的探讨知柏地黄丸对中枢性性早熟女童第二性征发育、骨代谢相关指标的影响。方法采用随机数字表法将2021年6月至2023年12月如东县中医院收治的65例中枢性性早熟女童分为对照组（32例，治疗期间失访1例，最终31例，给予亮丙瑞林治疗）和研究组（33例，治疗期间失访1例，最终32例，给予亮丙瑞林、知柏地黄丸治疗），两组患儿均治疗6个月。比较两组患儿治疗后临床疗效，治疗前后第二性征发育相关指标、骨代谢指标及治疗期间不良反应发生情况。结果治疗后研究组患儿总有效率高于对照组；与治疗前比，治疗后两组患儿子宫容积、卵巢容积均缩小，研究组均小于对照组；卵泡直径缩短，研究组短于对照组；血清促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、N端中段骨钙素（N-MID）、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽（PⅠNP）水平及骨龄指数均降低，研究组均低于对照组（均P<0.05）；治疗期间两组患儿不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论知柏地黄丸治疗女童中枢性性早熟效果显著，可延缓第二性征发育，调节骨代谢指标，同时安全性良好。

关键词：
中枢性性早熟
性激素
知柏地黄丸
第二性征
骨代谢
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中枢性性早熟指由下丘脑- 垂体- 性腺轴（HPGA）功能提前启动而导致患儿提前出现第二性征发育的一种内分泌疾病，多发生于女患儿，患儿会表现出乳房增大、子宫发育较快等特征，随着病情加重，会引发发育障碍，严重限制其健康成长。目前，临床上对于中枢性性早熟常采用亮丙瑞林药物进行治疗，可降低腺垂体敏感性，抑制性激素分泌，从而控制第二性征发育、延缓骨骼成熟，但此类药物长期服用可能导致患儿机体抗药性的产生[1]。在中医学研究中，中枢性性早熟可归属于“乳疠”“月经先期”等范畴，其病因病机主要为肾阴不足、肝郁化火、痰湿内阻等，中医常采用中药方剂、针灸、推拿等方法进行治疗。知柏地黄丸主要成分有知母、黄柏、生地黄、山茱萸（制）等，有滋阴清热、降火润燥、调节内分泌之功，可改善患儿肝肾阴虚的情况[2]。基于此，本研究旨在探讨中枢性性早熟患儿采用知柏地黄丸治疗的效果及对其第二性征发育、骨代谢相关指标的影响，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

采用随机数字表法将2021年6月至2023年12月如东县中医院收治的65例中枢性性早熟女童分为对照组（32例，治疗期间失访1例，最终31例）和研究组（33例，治疗期间失访1例，最终32例）。对照组患儿年龄6～10岁，平均（7.33±0.13）岁；病程6～24个月，平均（9.36±0.51）个月；Tanner分期[3]：Ⅱ、Ⅲ期分别为17、14例。研究组患儿年龄6～9岁，平均（7.35±0.15）岁；病程5～23个月，平均（9.38±0.52）个月；Tanner分期：Ⅱ、Ⅲ期分别为17、15例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间可比。纳入标准：⑴西医符合《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015)》[4]中的相关诊断标准；⑵中医符合《中医儿科临床诊疗指南·性早熟（修订）》[5]中的相关诊断标准，且辨证为阴虚火旺证：乳房发育、内外生殖器发育、五心烦热、舌红少苔、头晕耳鸣、失眠多梦；⑶子宫偏大，且卵巢内有多个直径≥4 mm的卵泡。排除标准：⑴合并先天性肾上腺皮质增生、中枢神经系统感染等继发性性早熟；⑵合并多发性骨纤维发育不良；⑶合并甲状腺、泌尿系统功能异常；⑷长期服用糖皮质激素；⑸合并心、肝、肾等重要脏器受损；⑹语言、肢体沟通障碍；⑺过敏体质。本研究符合《赫尔辛基宣言》中的相关要求，患儿法定监护人均已签署知情同意书。

1.2治疗方法

对照组患儿皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球（北京博恩特药业有限公司，国药准字H20093809，规格：每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg),3.75 mg/次，1次/4周，连续治疗3个月，之后根据患儿情况调整药物剂量为80～100μg/kg体质量，再继续治疗3个月。研究组患儿在对照组的基础上联合知柏地黄丸（河南信心药业有限公司，国药准字Z41021004，规格：每袋装6 g，每瓶装60 g）口服治疗，药物组成：知母、生地黄、山茱萸（制）、山药、茯苓、泽泻各10 g，黄柏、牡丹皮各6 g,6 g/次，2次/d，连续治疗6个月。

1.3观察指标

⑴临床疗效。分为显效（患儿子宫、卵巢等发育正常，第二性征消退）、有效（患儿子宫、卵巢及第二性征发育均有所改善）、无效（患儿子宫、卵巢及第二性征均无改善，甚至加重）[4]。总有效率=显效率+有效率。⑵第二性征发育相关指标。采用彩色多普勒超声诊断仪（南京左右脑医疗科技集团有限公司，型号：Digi-Lite IP）检测两组患儿治疗前后子宫容积、卵泡直径、卵巢容积。取患儿治疗前后清晨空腹静脉血5 mL，离心（3 000 r/min,10 min），取上层血清，使用酶联免疫吸附法检测患儿血清促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）水平。⑶骨代谢指标。血液采集、血清制备及检测方法同⑵，检测患儿血清N端中段骨钙素（N-MID）、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽（PⅠNP）水平。使用X射线机（北京岛津医疗器械有限公司，型号：RADSPEEDM）检测骨龄，计算骨龄指数，骨龄指数=骨龄/实际年龄。⑷不良反应。记录两组患儿肌肉疼痛、记忆力减退、皮疹、阴毛发育等发生情况，总发生率等于各项不良反应发生率之和。

1.4统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，行χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；计量资料经S-W法检验证实符合正态分布，以( ±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患儿临床疗效比较

治疗6个月后研究组患儿总有效率（93.75%）高于对照组（74.19%），差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1两组患儿临床疗效比较[例(%)]

2.2两组患儿第二性征发育相关指标比较

与治疗前比，治疗后两组患儿子宫容积、卵巢容积均缩小，研究组均小于对照组；卵泡直径缩短，研究组短于对照组；血清FSH、E2水平均降低，研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3两组患儿骨代谢指标比较

与治疗前比，治疗后两组患儿血清N-MID、PⅠNP水平及骨龄指数均降低，研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

2.4两组患儿不良反应发生情况比较

治疗期间对照组患儿发生记忆力减退1例、皮疹2例、阴毛发育2例，不良反应总发生率为16.13%(5/31）；研究组患儿发生肌肉疼痛1例、皮疹1例、阴毛发育1例，不良反应总发生率为9.37%(3/32）；两组患儿不良反应总发生率组间比较，差异无统计学意义（χ2=0.182,P>0.05）。

3讨论

中枢性性早熟的女童常见临床症状包括乳房发育、月经初潮提前等，目前临床上治疗常使用亮丙瑞林，其可抑制垂体分泌促性腺激素，从而减少性腺分泌性激素，延缓性征发育，但患儿长期服用该类药物可能导致其出现烦躁、抑郁等不良情绪，致使治疗效果欠佳。

表2两组患儿第二性征发育相关指标比较(±s)

表3两组患儿骨代谢指标比较(±s)

在中医范畴中，中枢性性早熟多由肾阴不足、肝郁化火、痰湿内阻、饮食不当等多种原因引起，应以补肾、滋阴、降火等为主。知柏地黄丸中君药为生地黄，可滋阴补肾，填精益髓，为补肾阴之要药，是整个方剂的核心药物；臣药是山茱萸（制）、山药、知母、黄柏，可辅助生地黄滋补肾阴、清热泻火；佐药是牡丹皮、茯苓、泽泻，可防止滋补之品产生滞腻之弊、清泻虚火，诸药合用，具有滋阴清热、降火润燥、调节内分泌等功效[6]。肾阴不足则不能制阳，相火妄动，从而易出现性早熟症状，如第二性征提前发育，知柏地黄丸中的生地黄、山茱萸、山药等具有滋补肾阴的作用；黄柏、知母则可清热降火，能够针对肾阴不足、相火偏旺的病因病机进行治疗；知柏地黄丸可通过滋阴补肾、清降相火，调整小儿体内阴阳平衡，使相火得以制约，从而延缓性发育进程，缓解性早熟的症状，因此治疗中枢性性早熟疗效显著[7]。本研究中，与对照组比，研究组患儿治疗后临床总有效率升高，子宫容积、卵巢容积均缩小，卵泡直径缩短，这提示中枢性性早熟女童采用知柏地黄丸治疗，可延缓第二性征发育。此外，由于知柏地黄丸中的药物大多为常用中药，药性温和，一般不会对患儿机体造成严重损害。因此，本研究中，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，这提示中枢性性早熟女童采用知柏地黄丸治疗安全性良好。

中枢性性早熟时HPGA过早激活，导致机体血清FSH水平升高，且患儿体内的雌激素水平（如E2）亦会显著升高，监测FSH、E2等第二性征发育指标，可反映性腺轴的激活程度和性发育的进展情况[8]。在中枢性性早熟患儿机体中，由于性激素水平升高，加速了其骨骼的生长和代谢，可能导致N-MID、PⅠNP水平升高，过早升高的性激素通过刺激骨骺生长板的软骨细胞增殖和分化，可加快骨骼成熟进程，从而使患儿的骨龄比实际年龄提前，检测N-MID、PⅠNP、骨龄指数等生长发育相关指标可了解患儿治疗前后的骨形成情况[9-10]。现代药理研究发现，生地黄主要成分包括梓醇、地黄素等，其中梓醇可通过调节HPGA，抑制促性腺激素释放激素的过度分泌，从而减少性激素的释放，进而减缓性腺的过早发育，改善生殖系统发育情况；其还可通过调节成骨细胞的功能，抑制骨的过度生长，从而延缓骨龄的进展；地黄素可通过调节FSH、E2等性激素的分泌，并防止其水平过高引起的生殖系统过早发育，还可参与调节体内钙磷代谢，对骨的生长和发育起到一定的调控作用[11]。知母主要成分包括知母皂苷、知母多糖、芒果苷等，其中知母皂苷具有一定的抗炎作用，可减轻炎症对生殖系统的刺激，从而防止生殖系统异常发育，还可作用于HPGA，降低FSH和E2的合成和释放；另外还能影响骨代谢过程中的成骨细胞活性，调节N-MID、PⅠNP的合成和分泌；知母多糖可调节神经内分泌系统与免疫系统的相互作用，对生殖系统发育进行调控，其还可通过改善肝脏功能，提高对性激素的代谢能力，降低FSH、E2水平[12]。本研究中，与对照组比，研究组患儿治疗后血清FSH、E2、N-MID、PⅠNP水平及骨龄指数均较低，提示中枢性性早熟女童采用知柏地黄丸治疗可调节第二性征发育与骨代谢指标，改善性早熟症状。

综上，知柏地黄丸治疗女童中枢性性早熟效果显著，可延缓第二性征发育，调节骨代谢指标，同时安全性良好，值得临床推广应用。

参考文献:

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