儿童慢性咳嗽是指儿童以咳嗽为主要或唯一的临床表现,病程>4周,胸部X线片未见明显异常的呼吸系统疾病[1,2]。近年有研究显示,反复呼吸道感染的儿童中有84.3%存在慢性咳嗽,呼吸道感染后咳嗽在慢性咳嗽中的占比较高[3,4]。小儿慢性咳嗽发病率逐年上升,现已成为儿科门诊的常见疾病。西医治疗PIC无特效药物,对于症状严重者,建议口服白三烯受体拮抗剂或吸入糖皮质激素[1]。

有大量研究表明,中医药治疗慢性咳嗽有良好疗效。本病特点是病情缠绵难愈,与脏腑功能密切相关,属内伤咳嗽。小儿生理特点为脏腑娇嫩,脾常不足、肺常虚,易发此病。目前中医诊疗方案大多将痰湿咳嗽与风邪犯肺单独罗列,治法方药相对独立[5,6,7]。然而随着社会发展,儿童体质和疾病谱发生了变化,临床中小儿体质特点尤其是过敏体质小儿先天伏风内潜,易发风证。风为百病之长,引动痰湿,则生风痰,而反复咳嗽,病程缠绵[5,8]。本研究从风、痰、湿入手,风痰并治,采用化痰祛风法治疗小儿呼吸道感染后慢性咳嗽(痰湿证),取得了较好的临床疗效,报道如下。

1、资料与方法

1.1病例选择

1.1.1诊断标准

西医诊断标准符合《慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订)》[9]:①近期有明确的呼吸道感染病史;②咳嗽持续时间大于4周,且小于8周,咳嗽有痰或喉中痰不能咳出;③胸部X线片检查无异常或仅显示双肺纹理增多;④肺通气功能正常,或呈现一过性气道高反应。

中医痰湿证的诊断标准参照《咳嗽中医诊疗专家共识意见(2011版)》[6]:咳嗽痰多,咳声重浊,痰白黏腻或稠厚或稀薄,每于清晨咳痰尤甚,因痰而嗽,痰出则咳缓;脘腹胀满,纳差;舌苔白腻,脉濡滑。

1.1.2纳入标准

①符合儿童慢性咳嗽西医诊断标准;②咳嗽符合中医痰湿证诊断标准;③年龄3～6岁;④患儿监护人知情并签署知情同意书,对药物研究意义有正确认识,对研究人员的观察和评价有良好依从性。

1.1.3排除标准

①其他器质性肺系疾病患儿(如上、下呼吸道感染,支气管哮喘,肺结核等);②中医咳嗽其他证型患儿;③对试验药物过敏者;④合并有心、肝、肾或造血系统、神经系统等严重原发性疾病者。

1.2一般资料

96例病例均为2017年1月至2018年12月上海市儿童医院中医科门诊有呼吸道感染史、经中医辨证为痰湿型的慢性咳嗽患儿,随机分为对照组和治疗组,每组48例。研究过程中每组各脱落2例,故研究对象为每组46例。对照组中男性22例(49.2%),女性24例(50.8%);年龄3～6岁,平均(4.23±1.08)岁,平均病程(5.01±0.42)周。治疗组中男性24例(50.8%),女性22例(49.2%);年龄3～6岁,平均(4.36±1.18)岁,平均病程(4.63±0.72)周。两组的性别构成、年龄、病程差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.3治疗方法

1.3.1对照组

孟鲁斯特钠咀嚼片[默沙东制药有限公司,批号:J20130053],每晚1次(3～5岁,4mg;6岁,5mg),口服,疗程14d。咳嗽严重者,加氨溴特罗口服溶液[北京韩美药品有限公司(易坦静),批号:H20040317」,每日2次,口服[3岁(12～16)kg,每次7.5mL;4～5岁(16～22kg),每次10mL;6岁(22～35kg),每次15mL)]。

1.3.2治疗组

口服化痰祛风方(中药颗粒剂)以化痰祛风、除湿止咳。

基本方:广藿香9g,姜厚朴9g,姜半夏6g,茯苓9g,生薏苡仁15g,炒苦杏仁9g,黄芩9g,地龙9g,僵蚕6g,胆南星6g,生甘草3g。

随症加减:咳甚者,加白前、百部;脘腹胀满者,加石菖蒲、瓜蒌皮;鼻塞流涕明显者,加辛夷花、细辛;咽红、清嗓者,加射干、牛蒡子;咳甚痰黄黏者,加象贝母。

服用方法:颗粒剂,药物由北京康仁堂药业有限公司提供。根据处方剂量将中药颗粒剂包装成袋,每剂两袋。每日2次,每次1包,冲服。疗程为14d。

1.4观察项目与方法

观察比较咳嗽视觉模拟评分(visualanaloguescale,VAS)、咳嗽主症和次症积分、咳嗽体征积分变化情况。评价咳嗽主症疗效、次症疗效、咳嗽体征量化疗效。观察血清指标(白细胞、血红蛋白、嗜酸性粒细胞计数)变化情况,并进行药物安全性分析。

1.4.1咳嗽视觉模拟评分(VAS)

取一条10cm长的直线,两端分别代表无咳嗽和剧烈咳嗽,1cm代表咳嗽评分中的1分值。0cm:无咳嗽;1～3cm:轻度咳嗽,不影响睡眠和日常活动;4～6cm:中度咳嗽,轻微影响睡眠和日常活动;7～10cm:重度咳嗽,影响睡眠及日常活动。分别于治疗的第0天(D0)、第5天(D5)、第10天(D10)、第14天(D14),由固定的一位家长根据患儿咳嗽状态在直线上标注咳嗽情况,最后由专门同一医师进行评分。采用计分法观察咳嗽视觉模拟评分(VAS)情况。积分数值越大,表示咳嗽程度越重。

1.4.2临床症状和体征

分别于治疗前后,参照有关标准[10,11,12],采用计分法观察临床症状和体征情况。主症:咳嗽次数,咳嗽程度,咳痰性质;次症:精神状态,饮食情况,排便情况,舌象,脉象,指纹。见表1、表2。

表1小儿咳嗽主症分级量化计分标准

表2小儿咳嗽次症分级量化计分标准

1.4.3咳嗽体征

分别于治疗前后,参照有关标准[10,11,12],根据肺部听诊情况,采用体征量化积分法评价咳嗽体征。无(0分):呼吸音清,未及啰音;轻(2分):呼吸音粗,未及痰鸣音;中(4分):呼吸音粗,可及少量痰鸣音;重(6分):呼吸音粗,两肺满布痰鸣音。

1.4.4疗效判定

在疗程结束后,参照有关文献标准[10,11,12],评价主症疗效、次症疗效及咳嗽体征量化疗效。

(1)主症疗效评价标准。

临床痊愈:无咳嗽、咳痰,主症总积分值减少≥90%;显效:主症单项症状明显好转,由重度变为轻度,主症总积分值减少≥70%;有效:主症单项症状好转,由重度变为中度,或中度变为轻度,主症总积分值减少≥30%;无效:未达到以上标准,主症单项症状无变化或加重。

(2)次症疗效评价标准。

临床痊愈:无神疲、纳呆、脘痞腹胀,大便正常,次症总积分值减少≥90%;显效:次症单项症状明显好转(由重度变为轻度),主症总积分值减少≥70%;有效:次症单项症状好转(由重度变为中度,或中度变为轻度),主症总积分值减少≥30%;无效:未达到以上标准者,主症单项症状或肺部体征无变化或加重。

(3)咳嗽体征量化评价疗效评价标准。

临床痊愈:肺部体征均消失,咳嗽体征量化积分值减少≥90%;显效:肺部体征明显好转(由重度变为轻度),咳嗽体征量化积分值减少≥70%;有效:肺部体征好转(由重度变为中度,或中度变为轻度),咳嗽体征量化积分值减少≥30%;无效:未达到以上标准,肺部体征无变化或加重,咳嗽体征量化积分值减少不足30%。

1.4.5血清学指标

治疗前后检测两组患儿的血清学指标,包括白细胞、血红蛋白、嗜酸性粒细胞。

1.4.6安全性分析

观察两组治疗过程中出现的不良反应,如恶心、呕吐、腹痛等消化道不良反应,睡眠障碍、兴奋不安等神经系统不良事件。

1.5统计学方法

观察数据采用SPSS21.0软件进行统计学分析。计量资料以x¯±s表示,相关积分变化情况采用t检验和重复测量数据方差分析,血清学指标采用秩和检验;等级资料采用秩和检验;安全性分析采用Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1咳嗽VAS变化情况

组内前后两时间点进行两两比较(即D5与D0,D10与D5,D14与D10比较),两组VAS差异均有统计学意义(P<0.05);组间相同观察时点比较,D5、D10、D14时点VAS差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3两组咳嗽VAS变化情况比较(x¯±s,分)

注:与本组前一观察时点比较,*P<0.05;与对照组相同观察时点比较,#P<0.05。

2.2咳嗽积分变化情况

治疗前后组内比较,两组主症总积分、次症总积分、咳嗽体征量化积分差异均有统计学意义(P<0.05);组间治疗后比较,主症总积分、次症总积分、咳嗽体征量化积分均少于对照组(P<0.05)。见表4。

表4两组主症积分变化情况比较,分)

注:与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05。

2.3咳嗽主症疗效比较

治疗组、对照组主症总有效率分别为87.0%、65.2%;组间主症疗效差异有统计学意义(P<0.05),治疗组优于对照组。见表5。

表5两组治疗后咳嗽主症疗效比较(例)

2.4咳嗽次症疗效比较

治疗组、对照组次症总有效率分别为89.1%、60.9%;组间次症疗效差异有统计学意义(P<0.05),治疗组优于对照组。见表6。

表6两组治疗后咳嗽次症疗效比较(例)

2.5咳嗽体征量化评价疗效比较

治疗组、对照组咳嗽体征量化评价疗效分别为69.6%、39.1%;组间咳嗽体征量化评价疗效差异有统计学意义(P<0.05),治疗组优于对照组。见表7。

表7两组治疗后咳嗽体征量化评价疗效比较(例)

2.6血清学指标变化情况

治疗前后组内比较,两组血红蛋白、白细胞、嗜酸性粒细胞水平差异均无统计学意义(P>0.05);组间治疗后比较,嗜酸性粒细胞差异有统计学意义(P<0.05)。见表8。

表8两组血清学指标变化情况比较

注:与对照组治疗后比较,*P<0.05。

2.7安全性分析

研究期间,治疗组发生2例不良反应,均为呕吐,药物改为分多次服用后自愈,未退出试验。对照组发生3例不良反应,其中2例为睡眠障碍,未影响日常生活,未退出试验;1例为呕吐,药物改为分多次服用后自愈,未退出试验。两组不良反应比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3、结论

咳嗽是呼吸道感染最常见的症状,多数呼吸道感染患者急性期症状消失后,咳嗽症状仍然迁延不愈[2,13],临床上称之为PIC。PIC临床检查显示肺部无其他器质性改变,咳嗽持续4～8周之间,呈刺激性干咳或伴有少许白色黏痰[1]。

PIC常可自愈,症状严重的患者可口服白三烯受体拮抗剂或吸入糖皮质激素等[1]。孟鲁司特钠是一种口服的高选择性白三烯受体拮抗剂,能特异性阻断半胱氨酰白三烯(CysLTs)受体。该药于1998年获得美国食品和药品监督管理局批准上市,目前广泛应用于成人和1岁以上儿童哮喘的防治及过敏性鼻炎的治疗。有研究证实,孟鲁司特钠口服对于儿童PIC有较好的疗效[14],但该药物的不良反应也不容忽视。有文献报道,孟鲁司特钠致儿童药物不良反应多发生在用药后1周内,其中2～5岁儿童发生率最高,以累及神经系统和消化系统为主,临床主要表现为睡眠障碍、注意力不集中、攻击性行为、肝功能异常等[15,16]。本研究中对照组应用孟鲁斯特钠咀嚼片阻断白三烯受体、氨溴特罗对症治疗,治疗组则采用纯中药治疗。结果显示,治疗组在减少咳嗽次数、改善咳嗽程度、减少咳痰量、减少咳嗽视觉模拟评分方面更胜一筹,与对照组比较有统计学差异,且未出现神经系统不良反应。可见中医药疗法不仅能取得较好的疗效,而且不良反应少,儿童使用更为安全。

慢性咳嗽属中医学“久咳”范畴,因病情缠绵难愈,属内伤咳嗽,与脏腑功能失调密切相关[17]。经典有云“五脏六腑皆有嗽,非独在肺”(《素问·咳论》),“脾为生痰之源,肺为贮痰之器”(《医宗必读·痰饮》)。病久脾虚,水液难运,积聚为痰,痰阻于肺,宣降失司,出现久咳。小儿生理特点即“肺脾不足”,脾为肺之母,母病及子,脾胃虚则肺气易损,肺气壅滞,失畅不宣,肺卫不固,易感邪而病,则更易出现咳嗽反复。自古医家善从脾胃肺虚论治小儿慢性咳嗽,常用治法为补脾益肺、止咳化痰[18,19]。

痰湿咳嗽采用健脾燥湿化痰法由来已久,但祛风化痰合用并不多见。目前中医儿科一般将风邪引起的咳嗽分为风寒、风热、风燥咳嗽等,列入外感咳嗽范畴,而内伤咳嗽多从“痰”“虚”论治,认为脾虚湿聚是成痰的病理基础,健脾化湿为治痰之要。然而随着社会环境的变化,儿童体质和疾病谱也发生了变化,当今诸多医家提出小儿慢性咳嗽有“诸证多因风作祟”的学术观点[20],认为风邪内动,引动痰湿,致久病难愈[8,18]。著名肺科医家邵长荣提出“止咳不独治肺,重在治肝”的学术观点,采用疏肝解郁息风法治疗慢性咳嗽[21]。肖照岑临证主张运用息风止痉药治疗咳嗽[22]。有研究显示,PIC及咳嗽变异性哮端给予疏风宣肺、缓急解痉的中医药疗法,可降低嗜酸性粒细胞绝对值,以及呼出气一氧化氮、血清TNF-α、IL-6和IgE水平,进而提高咳嗽变异性哮喘的疗效[23,24]。

回溯历史,《内经》对内风致病、风邪入脏早有论述。《素问·风论》认为:“风中五藏六腑之俞,亦为藏腑之风。”风邪直中脏腑,从而影响五脏六腑之功能。其中描述肺风之状:“多汗恶风,色然白,时咳,短气,昼白则差,暮则甚,诊在眉上,其色白。”风入脏腑的机理可以认为是脏腑气血亏虚,易于受邪,所谓“邪之所凑,其气必虚”。同时可出现风邪夹热、夹痰、夹湿等不同的病理变化。西医学认为引起感染后慢性咳嗽与呼吸道感染后气道上皮黏膜损伤、黏痰分泌、气道高反应的病理基础相关,与“外风夹痰”“风痰相搏”而致“肺气不利”咳痰喘嗽的中医理论不谋而合[25]。

我院采用化痰祛风之法,基于藿朴夏苓汤及涤痰汤加减化裁,研制出由藿香、厚朴、半夏、茯苓、薏苡仁、苦杏仁、黄芩、地龙、僵蚕、胆南星、生甘草组成的自制方剂化痰祛风方(中药颗粒剂)。藿朴夏苓汤出自《医原》,具有宣通气机、燥湿利水功效,主治湿热病邪在气分而湿偏重者。小儿形气未充,脏腑娇嫩,脾常不足,外邪内伤,每有脾虚湿蕴在先,内外相合,稽留难去而化热,致湿热胶着[26]。涤痰汤首载于《奇效良方》,有涤痰开窍之效,主治中风痰迷心窍而舌强不能言、喉中痰鸣、辘辘有声[27]。临床不乏使用该方治疗小儿痰热壅肺之证取得显著疗效者[28,29]。化痰祛风方将两方融合,加强化痰祛湿之力,重视祛风,风痰并治,使伏痰无引动之源,肺气调畅,则咳嗽自止。

方中藿香芳化宣透以疏表湿,使阳不内郁;藿香、厚朴芳香化湿;厚朴、半夏燥湿运脾,使脾能运化水湿,不为痰湿邪所困;再用杏仁开泄肺气于上,使肺气宣降,则水道自调;茯苓、薏苡仁淡渗利湿于下,使水道畅通,则痰湿自有去路;黄芩清热燥湿、泻火解毒。现代研究发现,黄芩不但有抗炎抗菌作用[30,31],更具有抗过敏功效[32,33]。

叶天士认为,“久则邪正混处其间,草木不能见效,当以虫蚁疏通逐邪”“每取虫蚁迅速飞走诸灵,俾飞者升,走者降,血无凝着,气可宣通,搜剔经络之风……莫如虫类”,点出虫药祛风之妙处。方中地龙清热息风、平喘清热。研究发现,地龙可扩张支气管,有良好的止咳平喘、抗变态反应和抗炎作用[34],可用于治疗咳喘[35]。胆南星清热化痰、息风定惊,《景岳全书》载其“降痰因火动如神……善解风痰热滞”。僵蚕外疏风热、内平风痰,配藿朴夏苓汤则祛风化痰之力更著。现代研究表明,僵蚕可通过调节炎症介质水平减少哮喘的发作[36,37]。僵蚕中的蛋白质有刺激肾上腺皮质的作用[38],在本方中与地龙相配更具祛风化痰之功效。全方共奏化痰祛风、除湿止咳之功。

本研究结果表明,治疗组慢性咳嗽痰湿证,咳嗽VAS、咳嗽程度、咳嗽次数、咳痰的主症总积分,精神状况、饮食、排便等次症总积分,以及咳嗽体征积分均低于对照组(P<0.05)。患儿的咳嗽主症疗效、次症疗效、咳嗽体征量化评价疗效优于对照组(P<0.05)。两组相关血清学指标及不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。此结果可能与观察周期短、样本量较少有关,值得探讨,后期研究可继续跟进。

本研究结果提示,化痰祛风方能有效减少小儿呼吸道感染后慢性咳嗽(痰湿证)咳嗽次数,减轻咳嗽咳痰程度,同时改善精神状态、饮食情况、排便情况等相关症状群,药物疗效显著且使用安全,值得临床推广及进一步规范研究。

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基金:上海市卫计委中医药科研专项(2016LP026);上海市卫健委进一步加快中医药事业发展三年行动计划项目[ZY(2018-2020)-FWTX-4023].