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中医药治疗儿童支原体肺炎机制研究进展

2024-06-12 98 上传者：管理员

摘要：随着儿童支原体肺炎发病率的升高和大环内酯类抗生素耐药率的增长。越来越多的研究显示，中医药治疗儿童支原体肺炎具有独特优势，临床疗效显著。体内外实验表明，中药不仅具有抑制肺炎支原体作用，同时还可降低机体炎症因子的表达、调节机体免疫应答及相关信号通路等。本文综述了中医药治疗儿童支原体肺炎相关机制研究进展，以期为今后进一步临床研究提供参考。

关键词：
中医药疗法
低龄化
儿童
支原体肺炎
调节免疫
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支原体肺炎是儿童常见的非典型肺炎，若不及时治疗可引起中毒性心肌炎、多脏器功能衰竭等并发症，严重者甚至会造成患儿死亡[1,2]。近年来，儿童支原体肺炎发病率呈上升趋势且发病年龄呈低龄化发展[3]。目前西医治疗主要运用大环内酯类抗生素，而随着其耐药率增长，临床疗效受到严重影响。而中医药治疗儿童支原体肺炎优势逐渐显现，临床疗效显著，其机制主要与抑制肺炎支原体、减少炎症因子表达、调节免疫及相关信号通路等有关。本文主要针对近5年来中医药治疗儿童支原体肺炎机制研究进展进行归纳分析，现综述如下。

1、中医对儿童支原体肺炎的认识

根据支原体肺炎发病和临床症状表现，历代医家均有相关论述。《黄帝内经》首次明确提出“肺热”，《素问·刺热篇》载“肺热病者，先淅然厥，起毫毛，恶风寒，舌上黄身热。热争则喘咳，痛走胸膺背，不得大息，头痛不堪，汗出而寒”。《小儿药证直诀》曰：“肺则闷乱，喘息哽气，长出气，嗽。”“胸满短气，气急喘嗽上气。当先散肺，后发散风冷。散肺，泻白散、大青膏主之”。《幼科全书》提出“脾风”，“小儿肺胀喘满，胸膈气急，两胁煽动，陷下成坑，两鼻窍胀，闷乱咳嗽……此为脾风也”。《活幼心书》中提出“肺家炎”“胸高气促肺家炎”。《万氏家藏育婴秘诀·喘》云“有小儿胸膈积热大喘者，此肺胀也，名马脾风”。至清代对其认识进一步完善，《幼科金针》提出“肺风痰喘”。《汤头歌诀》《麻科活人全书》中首次明确提出“肺炎喘嗽”。更有名方泻白散、麻杏石甘汤沿用至今。现代中医学者对其发病机制也多有研究和论述，多数学者侧重于从湿热辨治儿童支原体肺炎并且在临床治疗中每获良效。如李燕宁教授通过多年临床观察认为儿童支原体肺炎多与湿热相关，提出湿热辨治论，治疗以宣通肺气，分解上焦湿热为主[4]。

2、机制研究

2.1 抑制肺炎支原体

相关研究显示，中药具有抑制肺炎支原体的作用。体外实验研究显示，金银花、黄芪、黄柏、黄芩、苦参、麦冬、桔梗、紫菀、枇杷叶均具有抑制肺炎支原体的作用。柴琳等[5]研究发现，艾叶、臭灵丹、板蓝根体外能抑制肺炎支原体流行株及耐药株。岑凯莹等[6,7]研究发现，鱼腥草、桑白皮、地龙均可抑制肺炎支原体，其提取物能抑制肺炎支原体感染引起的宿主过度免疫，减轻炎症程度。张卫英等[8]研究发现，黄柏提取物通过抑制甘油和磷脂的转运来实现抗肺炎支原体作用，而肺炎支原体N421可能是黄柏提取物抗支原体的作用靶点之一。姜永红等[9]研究发现，通络类药物虎杖、半枝莲、蝉蜕的提取物均具有体外抑制肺炎支原体作用，且对支原体感染后的A549细胞具有保护作用，而蝉蜕抑制肺炎支原体作用主要与调节免疫、抑制变态反应有关。吕佳佳等[10]研究发现，虎杖提取物能对抗肺炎支原体的同时又能保护支原体小鼠心脏功能。姚琳等[11]研究发现，桔梗总皂苷体外能抑制肺炎支原体生长繁殖，体内可杀灭清除大鼠感染的肺炎支原体，并下调肺组织中转化生长因子-β1(TGF-β1）表达、抑制AEC-Ⅱ细胞上皮间质转化、增加SP-A分泌，修复损伤的肺组织。蒙艳丽等[12]研究表明，黄芩苷体内外均具有抑制肺炎支原体作用，且有抗肺炎支原体后细胞增殖作用。黄芩素可显著抑制肺炎支原体，与调控支原体P1黏附分子及小鼠表皮生长因子的表达有关。李向峰等[13]研究发现，鱼腥草总黄酮可通过上调小鼠肺组织Bcl-2表达，抑制Bax激活并阻止Bax作用于线粒体外膜，实现抗肺炎支原体感染，减轻炎症反应的同时有效抑制细胞凋亡。金秀萍等[14]研究发现，青蒿琥酯可增敏大环内酯类药物对肺炎支原体的杀菌及抑菌作用，与抑制细菌外排作用有关。喜炎平注射液能抑制机体促炎因子释放，提高抗炎因子水平来发挥抗肺炎支原体作用[15]。另外，中药复方也有抑制支原体作用。牛春梅[16]研究表明，小儿热速清颗粒可抑制支原体、提升白细胞吞噬作用，减轻肺泡、肺间质炎性损伤并缓解肺泡及气管水肿、降低分泌量、改善局部充血状态促进机体肺组织通气功能的恢复。清燥救肺汤抗支原体感染的作用机制与其调节细胞免疫、纠正T细胞亚群及炎症因子的平衡有关[17]。

综上，中药体内外抗肺炎支原体作用确切，且多数为清热化痰止咳类。但目前中药抑制肺炎支原体的相关研究多数侧重于中药提取物的研究，单味中药和中药复方的研究相对较少，而且进行抑制肺炎支原体的研究多为动物实验，还有待更深入的机体研究。

2.2 降低炎症因子表达

通常认为支原体肺炎的发生发展与细胞毒性T淋巴细胞产生白细胞介素（IL)-6并诱导B细胞活化产生抗体有关，并且炎症因子通过中性粒细胞、单核巨噬细胞的趋化作用引起机体炎症反应，炎症因子IL-6、肿瘤坏死因子（TNF)-α可扩大炎症级联反应加重肺损伤[18]。支原体和中性粒细胞间的联系可能与IL-8有关，支原体可诱导支气管上皮细胞IL-8表达和分泌，支原体肺炎患者肺泡灌洗液和血清中IL-8水平升高，表明中性粒细胞通过释放炎症因子、蛋白酶、活性氧等介质来扩大炎症反应。有研究显示，板蓝根可降低支原体肺炎患儿血清TNF-α、IL-6、IL-8含量，抑制炎症因子释放，消除炎症。吕佳佳等[19]研究发现，半枝莲、虎杖、蝉蜕提取物可通过激活RVDl、PDl蛋白来抑制支原体肺炎小鼠核因子-κB活化减少巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6，同时可降低LOX-1、PLA2水平，抑制细胞损伤，其治疗支原体肺炎作用与调节“炎症-脂代谢”相关靶点有关。张慧娟等[20]研究发现，丹参酮通过调控Smad3蛋白表达有效降低血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平来抑制支原体肺炎患儿炎症反应，减轻肺损伤和肺纤维化。此外，丹参酮能减轻支原体对心肌的损害，具有保护心脏功能作用，并促进局部循环减轻局部炎症反应。王志华等[21]研究发现，姜黄素通过抑制NF-κB通路的激活来抑制炎症因子分泌，减轻小鼠肺组织的炎性损伤。李珊珊等[22]研究发现，加味麻杏石甘汤可降低支原体肺炎患儿血清IL-17、半胱氨酰白三烯、红细胞沉降率水平，升高IL-2、IL-10、TIPE2水平，通过Toll样受体2抑制机体炎症反应。张涵等[23]研究显示，清热止咳方可下调支原体感染小鼠肺组织ASC、Caspase-1 m RNA表达，通过抑制NLRP3炎性小体相关m RNA表达抑制相关炎症因子分泌。姜之炎等[24]研究显示，清肺通络方可显著下调小鼠血清炎症因子TGF-β、IL-1β表达，调节炎症因子释放，减轻机体炎症反应和微循环障碍。潘云虎等[25]研究发现，苏黄止咳胶囊通过抑制TGF-β、KL-6和SP-D水平而减轻肺部感染，减少肺泡黏膜增殖及平滑肌重塑。陈团营等[26]研究发现，连花清瘟颗粒治疗支原体肺炎患儿时可有效降低血清炎症因子水平，抑制炎症反应，显著改善肺功能，有利于呼吸道通畅。吴振起等[27]研究显示，喜炎平注射液可提高抗炎因子水平，抑制促炎因子释放，减轻支原体肺炎患儿炎症反应程度。上述研究表明，中药通过提高机体抗炎因子水平、抑制促炎因子释放减轻炎症反应来发挥抗支原体作用。

2.3 调节免疫反应

支原体感染和细胞免疫具有明显相关性，机体支原体感染后可引起B细胞或T细胞活化，激活免疫应答[28]。体液免疫应答反应的主要活性物质为免疫球蛋白，可有效发挥免疫效应，从而在支原体感染监测中占据重要地位。C3、C4为补体激活途径中常见的免疫活性物质，支原体感染后可导致机体免疫细胞活化及浸润，引发自身免疫损伤[29]。樊威等[30]研究发现，蒲公英颗粒直接抑制支原体生长繁殖，并且通过升高支原体肺炎患儿血清辅助性T细胞（CD3+、CD4+）水平，降低CD8+水平来增强机体免疫功能。孙洪华[31]研究发现，喜炎平注射液可通过升高支原体肺炎患儿血清CD4+水平、CD4+/CD8+比值及免疫球蛋白Ig G水平，同时降低CD8+水平及免疫球蛋白Ig A、Ig M水平来增强患儿机体免疫功能。石对先等[32]研究发现，热毒宁注射液可有效抑制支原体肺炎患儿血清乳酸脱氢酶、可溶性IL-2分泌，增强巨噬细胞吞噬作用，促进机体免疫功能修复。桂红等[33]在支原体肺炎患儿治疗中发现，黄芪对机体免疫具有双向调节作用，可显著增强机体的细胞免疫功能，抑制亢进的体液免疫，且能促进巨噬细胞的吞噬功能。有研究表明，麻杏石甘汤通过调控机体外周血Foxp3蛋白表达，促进Treg细胞的合成和分泌，显著改善支原体肺炎患儿的中医证候评分和肺功能，参与机体免疫应答[34,35]。研究显示，麦冬多糖及麦冬皂苷能显著增加支原体肺炎小鼠脾脏、胸腺质量，提升脏器指数，减轻肺部炎症，提高宿主免疫功能[36]。以上研究表明，抗支原体感染的中药可提高机体免疫能力和升高血清T细胞CD3+、CD4+水平，降低CD8+水平，通过增强巨噬细胞吞噬作用促进机体免疫损伤修复，提高治疗效果。

2.4 调节信号转导通路

为进一步探讨中药治疗支原体肺炎的分子机制，明确其作用靶点，学者对此进行了相关研究。姜永红等[37]研究显示，清肺通络方发挥抗支原体肺炎作用可能与抑制Caspase-1/GSDMD通路减轻细胞损伤、抑制细胞焦亡有关。刘秀秀等[38]研究发现，清肺通络方抑制支原体感染小鼠Ⅱ型肺泡上皮细胞及肺微血管内皮细胞凋亡，改善微循环障碍与Caspase-3/8、Fas/Fas L信号通路有关，并且激活核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件信号通路抑制氧化应激反应。魏巍等[39]研究发现，清肺透邪方可通过抑制Notch信号通路Notch1、Notch2表达调控支原体肺炎患儿免疫平衡。有研究发现，芩百清肺浓缩丸促进小鼠肺上皮细胞增殖、修复与激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路有关，认为支原体感染后抑制MEK、C-jun m RNA及蛋白表达，该方可激活MEK和C-jun因子表达，有效降低A549细胞凋亡，改善肺部损伤[40,41]。高畅等[42]研究发现，大黄外用可调节JAK2/STAT3信号通路，有效改善肺炎支原体小鼠肺部炎症，抑制IL-6、JAK2及STAT3表达。王子等[43,44]研究发现，清肺透邪汤抗支原体肺炎机制与调控NF-κB通路影响NLRP3炎性小体合成、抑制肺组织CARDS TX分泌有关。齐兆东等[45]研究发现，养阴清肺汤加味可减轻支原体感染小鼠肺部炎症，其机制可能与调控TLR-2/My D88/NF-κB信号通路抑制IL-17分泌，减少IL-6、IL-8释放有关。张俊等[46]研究表明，鱼腥草提取物通过抑制TLR-2/My D88/NF-κB信号通路激活减轻宿主炎症反应，显著降低支原体肺炎小鼠肺指数，明显改善肺泡及其间质炎性细胞浸润。李艳娇等[47]研究发现，柴胡-葛根可通过IL-17和NF-κB信号通路控制支原体肺炎发热症状。上述研究表明，中药及其复方抗支原体肺炎作用机制主要与ERK、NF-κB、Notch等信号通路有关，主要通过调控以上信号通路保护和减轻肺损伤，发挥治疗支原体肺炎的作用。

3、结语

大量研究表明，中药能减轻肺炎支原体对机体的侵害，在改善症状、体征，缩短病程，减轻肺组织损伤等方面疗效显著，临床安全性高。目前，已发现有多种中药及复方制剂具有治疗支原体肺炎作用，其作用机制主要与抑制肺炎支原体感染，调节支原体肺炎患儿机体免疫、减轻机体炎症反应及调控相关信号通路有关，涉及多方面、多环节、多靶点。但目前研究多为小样本研究，今后应加大样本量，进一步研究探讨其作用机制，为新药研发和临床治疗提供参考。

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