荨麻疹是一种由于皮肤、黏膜、血管扩张和渗透性增加发生的暂时性炎性充血而导致的局部水肿[1],是皮肤科常见病和难治病,以顽固性红斑、风团、瘙痒为主要临床表现。风团反复发作达每周2次,且病程超过6周被称为慢性荨麻疹。根据是否存在外界诱发因素以及外周循环自身抗体的影响,慢性荨麻疹可分为慢性自发性荨麻疹、慢性免疫性荨麻疹和具有明显诱因的慢性荨麻疹[2]。慢性自发性荨麻疹(chronicspontaneousurticariaCSU)是指除外界因素所致而自发形成的慢性荨麻疹,是临床上最常见的慢性荨麻疹。该病在任何年龄段、任何时间均可发病,病情缠绵难愈,临床治疗困难,严重影响患者身心健康和生活质量,如何提高疗效、减少复发,亟须解决。慢性自发性荨麻疹病因不明,发病机制复杂,研究发现其与各种原因造成的炎性递质增多有关,也可能与患者自身免疫功能的损害或缺陷有关[3]。近年来,关于幽门螺杆菌感染与慢性荨麻疹的相关性报道越来越多,幽门螺杆菌感染可能是诱发或加重慢性荨麻疹的原因之一,清除幽门螺杆菌感染可能是治疗慢性荨麻疹的重要途径[4]。当归饮子出自明代王肯堂的《证治准绳》一书,用于治疗各类皮肤病均疗效确切。本研究采用当归饮子加减方治疗伴幽门螺杆菌感染的慢性自发性荨麻疹,观察疗效并探讨其作用机制,现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

采用随机对照的临床研究设计方法,选择2018年3月至2018年11月柳州市中医医院收治的符合诊断标准的92例慢性自发性荨麻疹患者。本研究在获得医院伦理委员会审核批准后开展,所有患者均知晓本研究目的和意义,签署知情同意书,了解试验后复诊、随访和相关指标的检测。按照随机数字表法将所有患者随机分为观察组和对照组,每组各46例。观察组男25例,女21例;年龄19～63(41.75±5.69)岁;病程7个月～5(2.31±0.85)年;疾病严重程度:轻度20例,中度26例。对照组男24例,女22例;年龄18～64(41.88±5.63)岁;病程8个月～6(2.40±0.82)年;疾病严重程度:轻度22例,中度24例。两组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2诊断标准

西医诊断标准参考《荨麻疹诊疗指南(2014版)》[5]中诊断标准:①突然发作,临床表现典型,有大小不等、形态不一的红、白色水肿性斑块,有剧烈的瘙痒感;②排除药物、物理、化学等因素影响;③风团和(或)血管性水肿每周发作≥2次,骤起骤消,持续<24h,病程持续≥6周;④部分患者皮肤划痕试验阳性。

幽门螺杆菌感染诊断标准参考《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[6]:14C尿素呼气试验:①阳性:14C值≥100dpm/mmolCO2;②阴性:14C值<100dpm/mmolCO2。

中医诊断标准符合《中医病证诊断疗效标准》[7],辨证为血虚风燥证。主症:反复发作,迁延日久,午后或夜间加剧;次症:面色无华,口干,五心烦躁,心烦易怒;舌红少津,苔薄白,脉沉细。

1.3病例纳入与排除标准

1.3.1病例纳入标准

①符合上述中西医诊断标准;②14C尿素呼气试验提示阳性,就诊前4周未进行感染相关治疗;③年龄18～65岁;④治疗依从性良好,临床资料完整。

1.3.2病例排除标准

①合并其他类型荨麻疹;②重度荨麻疹发作并伴有其他严重并发症状,单一治疗手段无法控制病情;③近1个月内未进行长效糖皮质激素治疗;④近1周内未服用抗组胺药等对机体免疫力产生影响的药物;⑤其他细菌、真菌感染,正接受治疗;⑥合并严重脏器功能障碍和系统性疾病;⑦对研究药物过敏;⑧妊娠、哺乳期妇女或有妊娠计划女性。

1.4治疗方法

对照组给予氯雷他定片(息斯敏,西安杨森制药有限公司,国药准字H20070030)口服,每次10mg,每天1次,同时给予抗幽门螺杆菌四联疗法:克拉霉素缓释片(诺邦,江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20031041)0.5g,每天2次;奥美拉唑镁肠溶片(洛赛克,AstraZenecaAB,国药准字J20130093)每次20mg,每天2次;阿莫西林胶囊[石药集团中诺药业(石家庄)有限公司,国药准字H13023964]每次0.5g,每天3次;胶体果胶铋胶囊(贵州同济堂制药有限公司,国药准字H20003195)每次0.2g,每天3次。

观察组在对照组基础上给予当归饮子加减治疗,方药组成:当归15g,生地黄15g,白芍10g,川芎15g,白术10g,黄芪15g,南沙参30g,桂枝10g,蝉蜕9g,防风18g,刺蒺藜9g,鸡血藤15g,何首乌10g,女贞子30g,墨旱莲15g,甘草6g。清水浸泡30min,加水煎煮,武火煮沸后文火煎煮10min,留取100mL药液。加入等量水再次煎煮,操作同上,共2次分别取药液100ml。3份药液分别于三餐后30min温服,每日1剂,7剂为1个疗程,共进行4个疗程。

两组患者均进行4周治疗,4周后判定疗效。治疗期间规律饮食和起居,禁烟酒,禁食荤腥发物,不得擅自使用其他药物。

1.5观察指标

参考欧洲MILOR[8]四级评分法。分别对患者治疗前后的瘙痒程度、风团大小、风团数目、风团持续时间、发作频率、皮肤划痕进行评分,各项分值相加即为总积分。得分越高,症状越严重。分别在治疗前后抽取空腹静脉血5mL,保存备用。使用CytoFLEX流式细胞仪(美国贝克曼库尔特公司生产)和配套试剂分析检测外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)计算CD4+/CD8+比值,所有步骤均严格遵循器械说明书要求。采用酶联免疫吸附实验检测血清白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)和γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)水平。分别在治疗前后采用液闪方法,使用14C尿素呼气试剂盒检测患者14C-UBT数值,统计幽门螺杆菌转阴率。记录治疗期间口干、头昏、腹痛、腹泻等不良反应。

1.6疗效判定标准

参考《中医病证诊断疗效标准》[7]《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9],结合临床拟定疗效标准。临床治愈:瘙痒、风团等症状消退,疗效指数≥90%;显效:瘙痒、风团等症状大部分消退,60%≤疗效指数<90%;有效:瘙痒、风团等症状有所减轻,30%≤疗效指数<60%;无效:瘙痒、风团等症状无改善,疗效指数<30%。

疗效指数=(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分×100%

有效率=(临床治愈+显效+有效)/n×100%

1.7统计学方法

使用SPSS20.0软件进行统计分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较使用两独立样本t检验,各组治疗前后比较采用配对t检验。计数资料采用%表示,组间比较用χ2检验。所有统计资料均为双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组慢性自发性荨麻疹患者症状及体征评分比较

两组治疗前症状及体征评分比较,差异无统计学意义(P>0.05),两组治疗后症状及体征评分较治疗前均明显降低(P<0.05),且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1两组慢性自发性荨麻疹患者症状及体征评分比较(x±s,分)

2.2两组慢性自发性荨麻疹患者临床疗效比较

两组有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05),观察组明显高于对照组。见表2。

表2两组慢性自发性荨麻疹患者临床疗效比较例(%)

2.3两组慢性自发性荨麻疹患者淋巴细胞亚群比较

两组治疗前T淋巴细胞亚群比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均有明显升高(P<0.05),CD8+明显下降(P<0.05),且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05),CD8+明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3两组慢性自发性荨麻疹患者淋巴细胞亚群比较(x±s)

2.4两组慢性自发性荨麻疹患者血清IL-4、IFN-γ水平比较

两组治疗前血清IL-4、IFN-γ水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后IFN-γ水平明显升高(P<0.05),IL-4明显下降(P<0.05),且观察组IFN-γ高于对照组(P<0.05),IL-4明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4两组慢性自发性荨麻疹患者血清IL-4、IFN-γ水平比较(x±s)

2.5两组慢性自发性荨麻疹患者幽门螺杆菌14C-UBT值和转阴率比较

两组治疗前14C-UBT值比较,差异无统计学意义(P>0.05),两组治疗后14C-UBT较治疗前均明显下降(P<0.05),且观察组显著低于对照组(P<0.05);两组幽门螺杆菌转阴率比较,差异有统计学意义(P<0.05),观察组高于对照组。见表5。

表5两组慢性自发性荨麻疹患者幽门螺杆菌14C-UBT值和转阴率比较(x±s)

2.6两组慢性自发性荨麻疹患者安全性比较

两组均有部分患者服药后出现轻度腹痛、口干、神疲乏力等不良反应,未经处理均逐渐好转。

3、讨论

关于慢性自发性荨麻疹的发病机制,目前临床仍未完全阐明。迄今为止,国内外关于幽门螺杆菌感染与慢性自发性荨麻疹是否存在相关性仍未达成共识。关于幽门螺杆菌参与慢性自发性荨麻疹发生、发展的机制仍不十分清楚,主要有以下几个方面:①幽门螺杆菌破坏肠胃黏膜屏障,诱发或加重慢性自发性荨麻疹[10];②幽门螺杆菌部分蛋白产物有肥大细胞趋化的作用,增加炎性介质的释放[11];③幽门螺杆菌侵入时,TH1/TH2平衡发生相对偏移,导致人体的免疫倾向于细胞免疫或者是体液免疫,加重TH1/TH2免疫反应失衡,加重或诱发慢性自发性荨麻疹[12]。此外,幽门螺杆菌可作为抗原引发Ⅰ型超敏反应和机体特异性体液免疫和细胞免疫反应。无论其发病机制多复杂,关键是肥大细胞的激活、炎性介质的合成。IL-4由TH2细胞分泌,主要介导体液免疫,IFN-γ由TH1细胞产生,主要介导细胞免疫。TH1/TH2在体内处于动态平衡,人体的免疫系统处于平衡状态,TH1/TH2失衡在多种疾病发病中发挥重要作用[13]。本研究显示,伴幽门螺杆菌感染的慢性自发性荨麻疹患者血清IL-4显著高于正常数值,IFN-γ显著低于正常数值,说明TH1/TH2失衡参与了慢性自发性荨麻疹的发病机制。

在中医理论中,对于慢性荨麻疹和急性荨麻疹并无病名的区分,均属于瘾疹、风瘙瘾疹等范畴。一般认为是禀赋不耐,外感六淫,饮食不节,情志失调所致[14]。先天禀赋不足则卫外不固,外感淫邪或饮食不节则致脾胃运化失常,湿热内蕴,情志失调则致肝失疏泄,郁而化火生风。幽门螺杆菌感染属于中医学邪气范畴,因人体正气不足,外感六淫,内伤七情导致脾胃亏虚,引起气滞、血瘀、湿阻等变化,与荨麻疹的病因、病机有相通之处。慢性自发性荨麻疹的发生与风邪关系密切,风或从外感,或从内生,外风与内风相合,外风引动内风,内风招致外风,又可兼杂痰湿、水饮、瘀血等,相互为患,往往使得病机复杂,病情多变[15]。笔者根据慢性自发性荨麻疹血虚风燥的病机特点,结合当归饮子组方加减治疗。黄芪益气固表,生地黄清热凉血,南沙参养阴益气,三者共为君药;当归、白芍养血合营,防风祛风散邪,白术健脾益气,共为臣药,助君药扶正祛邪;佐以川芎行气活血,鸡血藤清热解毒,何首乌安神养血、活络解毒,女贞子补风虚、除百病,刺蒺藜、蝉蜕一温一寒,入肝肺经,祛风止痒,墨旱莲滋补肝肾;甘草为使,调和诸药。诸药合用,共奏养血滋阴、益气固表之效,使标本兼顾,效果显著。现代药理学研究显示,当归能通过增强免疫作用、抑制变态反应[16];川芎嗪能改善微循环,抑制组胺渗出;生地黄具有抗炎、抗过敏、提高免疫力的作用;黄芪能双向调节机体免疫。

本研究显示,两组治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05),CD8+明显低于对照组(P<0.05),IFN-γ高于对照组(P<0.05),IL-4明显低于对照组(P<0.05),说明相较于单纯西医治疗,当归饮子加减方能促进特异性免疫反应和非特异性免疫反应,增强细胞免疫能力,提高T细胞的表达,纠正TH1/TH2失衡。常规四联疗法在幽门螺杆菌感染的治疗中存在一定的不足,感染难以完全清楚,后期可能导致荨麻疹复发。本研究显示,治疗后观察组14C-UBT显著低于对照组(P<0.05),且观察组幽门螺杆菌转阴率高于对照组(P<0.05),提示中药在治疗幽门螺杆菌感染方面优势较大。观察组症状及体征评分明显低于对照组(P<0.05),临床疗效优于对照组(P<0.05),表明当归饮子加减方对改善症状与体征效果显著。分析原因可能是当归饮子加减方不仅能纠正TH1/TH2失衡,抑制自身免疫反应,还能发挥抗炎、抗病毒、改善循环等多重作用。

综上所述,当归饮子加减方治疗伴幽门螺杆菌感染的慢性自发性荨麻疹,能显著清除感染,调节TH1/TH2失衡,临床效果显著。

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